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Anamorelin

Wachstumshormon

a.k.a. Adlumiz

Oraler Ghrelin-Agonist

Anamorelin ist ein orales Arzneimittel, das Ghrelin nachahmt – ein natürliches Hormon, das im Magen produziert wird und Hunger stimuliert sowie.

§Dosierung auf einen Blick

2 Protokolle · aus der Forschung
WofürDosisHäufigkeitWieDauer
50 mg einmal täglich oral100 mg—OralÜber den Mund eingenommen.—
24 Wochen100 mg1×/TagOralÜber den Mund eingenommen.—

Näherungswerte aus der Forschung — vor der Dosierung überprüfen.

§01Zusammenfassung

Anamorelin ist ein orales Arzneimittel, das Ghrelin nachahmt – ein natürliches Hormon, das im Magen produziert wird und Hunger stimuliert sowie das Muskelwachstum fördert. Durch Aktivierung desselben Rezeptors wie Ghrelin signalisiert Anamorelin dem Körper, den Appetit zu steigern, mageres Gewebe aufzubauen und Wachstumshormon freizusetzen – wodurch es einen gezielten Therapieansatz für Menschen mit schwerem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust und Muskelschwund im Zusammenhang mit Krebs darstellt, einem Zustand, der als Kachexie bezeichnet wird.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Kachexie steigert Anamorelin im Vergleich zu Placebo konsistent die fettfreie Körpermasse und das Gesamtkörpergewicht1,2,3. Mehrere große randomisierte Studien und Metaanalysen bestätigen diese Vorteile hinsichtlich der Körperzusammensetzung, wobei Patienten über 12 Wochen etwa 1–1,8 kg an fettfreier Masse gewinnen1,4,5. Auch Lebensqualität und anorexiebezogene Symptome scheinen sich unter der Behandlung zu verbessern2,3,15. Anamorelin wird im Allgemeinen gut vertragen, mit einem Sicherheitsprofil, das in großen Studien mit Placebo vergleichbar ist1,15. Das Arzneimittel ist in Japan zur Behandlung von Krebskachexie zugelassen und wurde bei mehreren Krebsarten untersucht, wobei die Forschung bei Magenkrebs und Pankreaskrebs aktiv voranschreitet19,14.

Dies ist die laienverständliche Zusammenfassung. Mechanismus, Dosierung, Evidenzbasis und die veröffentlichte Literatur finden sich in den Abschnitten unten — jede Aussage ist mit ihrer Quelle verknüpft.

§02Im Detail

Anamorelin (ONO-7643) ist ein selektiver, oral bioverfügbarer niedermolekularer Agonist des Wachstumshormon-Sekretagogin-Rezeptors Typ 1a (GHSR-1a), dem endogenen Rezeptor für das appetitregulatorische und anabole Hormon Ghrelin. Durch direkte Aktivierung von GHSR-1a ahmt Anamorelin die duale physiologische Rolle von Ghrelin nach: Es stimuliert den Hypophysenvorderlappen zur Freisetzung von Wachstumshormon (GH) und wirkt zentral zur Förderung von Appetit und Energieaufnahme9,20.

Nach oraler Verabreichung erzeugt Anamorelin signifikante, dosisabhängige Anstiege der zirkulierenden GH-Spiegel, gefolgt von anhaltenden Erhöhungen des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) und des IGF-Bindungsproteins 3 (IGFBP-3) über mehrere Behandlungstage9. Veränderungen des Körpergewichts korrelieren direkt mit IGF-1-Veränderungen, was die GH/IGF-1-somatotrope Achse als primären Vermittler der anabolen Wirkungen von Anamorelin auf die Körperzusammensetzung identifiziert9. Diese Achse treibt die Proteinsynthese und die Zunahme von Magergewebe an und erklärt die konsistent beobachteten Zunahmen der fettfreien Körpermasse und der Fettmasse in klinischen Studien1,3,4,17. Metaanalytische Daten bestätigen signifikante Anstiege des zirkulierenden IGF-1 (gewichtete mittlere Differenz +51,16 ng/mL) und IGFBP-3 (+0,43 µg/mL) unter Anamorelin-Behandlung gegenüber Placebo17.

Anamorelin zeigt selektive Aktivität an der somatotropen Achse. Bei therapeutischen Dosen sind die Auswirkungen auf andere Hypophysenvorderlappenhormon-Achsen – einschließlich der gonadotropen (LH, FSH), kortikotropen (ACTH) und thyreotropen (TSH) Achsen – vernachlässigbar, wobei die mittleren Hormonspiegel im Normalbereich verbleiben9. Prolaktin ist bei Standarddosen ebenfalls nicht betroffen. Diese Selektivität unterscheidet Anamorelin von breiteren endokrinen Stimulanzien und trägt zu seinem günstigen Verträglichkeitsprofil bei.

Ein wichtiger metabolischer Aspekt ist, dass die GHSR-1a-Aktivierung die Insulinsensitivität abschwächen kann. Bei gesunden Probanden wurde bei 75 mg/Tag, nicht jedoch bei 25 oder 50 mg/Tag, ein dosisabhängiger Anstieg der Insulinresistenz (HOMA-IR) beobachtet9. Bei Krebspatienten, die die klinische Dosis von 100 mg/Tag erhalten, ist Hyperglykämie das primäre metabolische unerwünschte Ereignis, das in großen Studien mit geringer Häufigkeit auftritt1,2. Pharmakodynamische Studien bestätigen, dass die mit Anamorelin beobachteten Körpergewichtszunahmen von breiter anaboler Aktivität begleitet werden, die sowohl die fettfreie als auch die Fett-Kompartimente betrifft, wobei auch Verbesserungen ernährungsbezogener Biomarker wie Präalbumin berichtet wurden3,16. Die in Studien beobachtete Dissoziation zwischen dem Zuwachs an Magermuskelgewebe und funktionellen Muskelkraft-Outcomes deutet darauf hin, dass die Skelettmuskelproteinsynthese über die GH/IGF-1-Achse beim fortgeschrittenen Krebs unvollständig oder kontextabhängig sein kann, was möglicherweise die multifaktorielle Natur der krebsassoziierten Muskeldysfunktion über das anabole Defizit hinaus widerspiegelt1,3,4.

§04Evidenz & Wirksamkeit

Evidenzbasis
214Studien
121Human
4Tier

Anamorelin steigert bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Krebskachexie konsistent die fettfreie Körpermasse (LBM) und das Gesamtkörpergewicht. Sowohl in ROMANA 1 als auch in ROMANA 2 erzielte Anamorelin mediane LBM-Zunahmen von +0,99 kg bzw. +0,65 kg im Vergleich zu Abnahmen von -0,47 kg bzw. -0,98 kg in den Placebogruppen (p<0,0001 für beide)1. Eine japanische Phase-3-RCT bestätigte diese Befunde, wobei Anamorelin einen Kleinstem-Quadrate-Mittelwert der LBM-Zunahme von +1,38 kg gegenüber -0,17 kg bei Placebo erzielte (p<0,0001)3. Metaanalysen, die mehrere RCTs zusammenfassen, berichten eine mittlere LBM-Zunahme von etwa +1,06–1,36 kg und eine Zunahme des Gesamtkörpergewichts von etwa +1,56–1,78 kg gegenüber Placebo4,5,17.

Anamorelin verbessert auch anorexiebezogene Symptome und die Lebensqualität bei NSCLC-Kachexie-Patienten2,3,15. Die Symptombelastung durch Anorexie-Kachexie, gemessen anhand validierter Skalen, wird gegenüber Placebo signifikant reduziert2,15,16. IGF-1- und IGFBP-3-Spiegel steigen unter der Behandlung signifikant an, was eine robuste Aktivierung der somatotropen Achse widerspiegelt9,16,17. Bei der 100-mg-Dosis wurde eine Appetitsteigerung in metaanalytischen Subgruppenanalysen berichtet17.

In einer Post-hoc-Analyse von ROMANA 1 und 2 können Patienten mit der stärksten systemischen Entzündung (mGPS=2), einem BMI unter 20 kg/m² oder einem Gewichtsverlust von ≥10% einen verstärkten Nutzen für Körperzusammensetzung und Symptomatik durch Anamorelin erzielen10.

In einer RCT beim Magenkarzinom erzielte Anamorelin eine numerisch größere LBM-Zunahme (+0,99 kg vs. +0,14 kg) im Vergleich zur Kontrollgruppe, obwohl der primäre Endpunkt knapp die statistische Signifikanz verfehlte19. Die Wirksamkeit von Anamorelin bei Pankreaskarzinom-Kachexie wird in einer aktiven registrierten Studie untersucht14. In NSCLC-Studien wurde kein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen2,4,5.

§05Sicherheit

Anamorelin weist ein gut charakterisiertes Verträglichkeitsprofil über mehrere große randomisierte kontrollierte Studien hinweg auf. In den pivotalen Phase-3-Studien ROMANA 1 und ROMANA 2 unterschied sich die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse des Grades 3–4 nicht signifikant zwischen den Anamorelin- und Placebogruppen1. Das bedeutendste unerwünschte Ereignis war Hyperglykämie, die bei weniger als 1% der mit Anamorelin behandelten Patienten in ROMANA 1 und bei etwa 1% in ROMANA 2 auftrat1. Über Phase-2- und Phase-3-Daten hinweg wurden Hyperglykämie und Diabetes jeweils bei 5% oder weniger der Patienten berichtet2. In der ROMANA-3-Sicherheitsverlängerungsstudie über bis zu 24 Wochen traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 52,2% der Anamorelin-Patienten gegenüber 55,7% der Placebo-Patienten auf, mit Ereignissen des Grades ≥3 bei 22,4% gegenüber 21,6%, und es wurden keine arzneimittelbedingten Todesfälle gemeldet15.

In einer kleinen Crossover-Pilotstudie wurden Hyperglykämie (n=2), Übelkeit (n=1) und Schwindel (n=1) als möglicherweise oder wahrscheinlich mit Anamorelin in Zusammenhang stehend berichtet, alle leichten Schweregrades20. In der integrierten Phase-2-Analyse traten Ereignisse des Grades 3–4, einschließlich Fatigue, Asthenie, Vorhofflimmern und Dyspnoe, jeweils bei etwa 5% der mit Anamorelin behandelten Patienten auf, obwohl die fortgeschrittene Krebspopulation die Kausalitätszuordnung erschwert7. In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden wurde bei 75 mg, nicht jedoch bei 25 oder 50 mg, ein dosisabhängiges Insulinresistenz-Signal (erhöhter HOMA-IR) beobachtet9.

Metaanalytische Daten bestätigen keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Gesamtraten unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen Anamorelin und Placebo über sieben RCTs hinweg5,4. In der Magenkarzinom-RCT war Hyperglykämie das primäre unerwünschte Ereignis, mit Grad 1–2 bei 4% und Grad 3 bei 1% der mit Anamorelin behandelten Patienten19.

§06Geschichte

Anamorelin (Entwicklungscode ONO-7643; auch bekannt als RC-1291) wurde als synthetischer, oral aktiver niedermolekularer Ghrelin-Rezeptor-Agonist entwickelt, aufbauend auf der Entdeckung von Wachstumshormon-Sekretagogin-Rezeptoren und der Charakterisierung von Ghrelin als endogenem Liganden in den späten 1990er Jahren. Die Verbindung wurde entwickelt, um den ungedeckten medizinischen Bedarf bei Krebskachexie zu decken – einem schwächenden Syndrom mit unfreiwilligem Gewichts- und Muskelverlust, das einen erheblichen Anteil der Krebspatienten betrifft –, indem die appetitstimulierende und anabole Eigenschaften der Ghrelin-Signalachse in einer praktischen oralen Formulierung genutzt werden.

Frühe Phase-1- und pharmakodynamische Arbeiten an gesunden Probanden etablierten den Wirkmechanismus von Anamorelin und bestätigten die dosisabhängige GH-Freisetzung, anhaltende IGF-1-Erhöhung und selektive Aktivierung der somatotropen Achse bei Tagesdosen von 25–75 mg9. Eine Crossover-Pilotstudie bei Krebspatienten demonstrierte den Proof-of-Concept für Gewichtszunahme und Appetitsteigerung bei 50 mg Dosierung20. Integrierte Phase-2-RCT-Daten bei Krebskachexie-Patienten lieferten erste Belege für den Nutzen bei der fettfreien Körpermasse und unterstützten den Übergang zur Phase 37.

Das pivotale Phase-3-Programm – ROMANA 1 und ROMANA 2 – wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Kachexie durchgeführt, 2016 in The Lancet Oncology veröffentlicht und bestätigte die Wirksamkeit von Anamorelin für Verbesserungen der fettfreien Körpermasse und des Körpergewichts1. Die ROMANA-3-Sicherheitsverlängerungsstudie charakterisierte das Langzeitverträglichkeitsprofil weiter15. Eine japanische Phase-3-Studie (ONO-7643-04) replizierte diese Befunde in einer asiatischen Population3 und unterstützte die behördliche Zulassung in Japan für Krebskachexie. Die regulatorische Überprüfung auf westlichen Märkten wurde durch das Versagen, die Handgriffstärke in den pivotalen Studien zu verbessern, erschwert1. Die Forschung weitet sich aktiv auf Magenkrebs19 und Pankreaskrebs14 aus, mit mehreren derzeit laufenden registrierten Studien.

§07Quellen