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Anamorelin

Hormona del crecimiento

a.k.a. Adlumiz

Agonista oral de ghrelina

Anamorelin es un medicamento oral que imita la ghrelina, una hormona natural producida en el estómago que estimula el apetito.

§Dosificación de un vistazo

2 protocolos · según la investigación
Para qué sirveDosisFrecuenciaCómoDuración
dosis oral de 50 mg una vez al día100 mg—OralTomado por vía oral.—
24 semanas100 mg1×/díaOralTomado por vía oral.—

Valores aproximados extraídos de la investigación — verifica antes de dosificar.

§01Resumen

Anamorelin es un medicamento oral que imita la ghrelina, una hormona natural producida en el estómago que estimula el apetito y promueve el crecimiento muscular. Al activar el mismo receptor que la ghrelina, anamorelin señaliza al organismo para que aumente el apetito, desarrolle tejido magro y libere hormona de crecimiento, convirtiéndose en un enfoque dirigido para personas que experimentan pérdida de peso involuntaria grave y desgaste muscular asociados al cáncer, condición conocida como caquexia cancerosa.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado y caquexia, anamorelin aumenta de forma consistente la masa corporal magra y el peso corporal total en comparación con placebo1,2,3. Múltiples ensayos aleatorizados de gran escala y metaanálisis confirman estos beneficios en composición corporal, con pacientes que ganan aproximadamente 1–1,8 kg de masa magra a lo largo de 12 semanas1,4,5. La calidad de vida y los síntomas relacionados con la anorexia también parecen mejorar con el tratamiento2,3,15. Anamorelin es generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad comparable al placebo en los ensayos de gran escala1,15. El fármaco está aprobado en Japón para la caquexia cancerosa y ha sido estudiado en múltiples tipos de cáncer, con investigación activa en curso en cáncer gástrico y cáncer de páncreas19,14.

Este es el resumen para el público general. El mecanismo, la dosificación, la base de evidencia y la literatura publicada están en las secciones siguientes — cada afirmación enlaza con su fuente.

§02En profundidad

Anamorelin (ONO-7643) es un agonista selectivo de molécula pequeña, biodisponible por vía oral, del receptor secretagogo de hormona de crecimiento tipo 1a (GHSR-1a), el receptor endógeno de la hormona ghrelina, que regula el apetito y ejerce efectos anabólicos. Al activar directamente el GHSR-1a, anamorelin imita el doble papel fisiológico de la ghrelina: estimular la hipófisis anterior para liberar hormona de crecimiento (GH) y actuar centralmente para promover el apetito y la ingesta energética9,20.

Tras la administración oral, anamorelin produce incrementos significativos y dependientes de la dosis en los niveles circulantes de GH, seguidos de elevaciones sostenidas del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y de la proteína de unión al IGF tipo 3 (IGFBP-3) a lo largo de los días de tratamiento9. Los cambios en el peso corporal se correlacionan directamente con los cambios en IGF-1, identificando el eje somatotrópico GH/IGF-1 como el principal mediador de los efectos anabólicos de anamorelin sobre la composición corporal9. Este eje impulsa la síntesis proteica y la acumulación de tejido magro, explicando los incrementos consistentemente observados de masa corporal magra y masa grasa en los ensayos clínicos1,3,4,17. Los datos metaanalíticos confirman incrementos significativos en IGF-1 circulante (diferencia de medias ponderada +51,16 ng/mL) e IGFBP-3 (+0,43 µg/mL) con el tratamiento con anamorelin frente a placebo17.

Anamorelin demuestra actividad selectiva sobre el eje somatotrópico. A dosis terapéuticas, los efectos sobre otros ejes hormonales de la hipófisis anterior —incluyendo el gonadotrópico (LH, FSH), el corticotrópico (ACTH) y el tirotropo (TSH)— son despreciables, manteniéndose los niveles medios de hormonas dentro de los rangos normales9. La prolactina tampoco se ve afectada a dosis estándar. Esta selectividad distingue a anamorelin de estimulantes endocrinos más amplios y contribuye a su favorable perfil de tolerabilidad.

Una consideración metabólica destacada es que la activación del GHSR-1a puede atenuar la sensibilidad a la insulina. En voluntarios sanos, se observó un aumento dependiente de la dosis en la resistencia a la insulina (HOMA-IR) a 75 mg/día, pero no a las dosis de 25 o 50 mg/día9. En pacientes oncológicos que reciben la dosis clínica de 100 mg/día, la hiperglucemia es el principal evento adverso metabólico, ocurriendo con baja frecuencia en los grandes ensayos1,2. Los estudios farmacodinámicos confirman que las ganancias de peso corporal observadas con anamorelin van acompañadas de actividad anabólica amplia que afecta tanto al compartimento magro como al graso, reportándose también mejoras en biomarcadores nutricionales como la prealbúmina3,16. La disociación entre la acumulación de proteínas en músculo esquelético y los resultados de rendimiento muscular funcional observada en los ensayos sugiere que la acreción proteica muscular a través del eje GH/IGF-1 puede ser incompleta o dependiente del contexto en el cáncer avanzado, reflejando posiblemente la naturaleza multifactorial de la disfunción muscular asociada al cáncer más allá del déficit anabólico per se1,3,4.

§04Evidencia y eficacia

Base de evidencia
214Estudios
121Humanos
4Animales

Anamorelin aumenta de forma consistente la masa corporal magra (MCM) y el peso corporal total en pacientes con CPNM avanzado y caquexia cancerosa. Tanto en ROMANA 1 como en ROMANA 2, anamorelin produjo incrementos medianos de MCM de +0,99 kg y +0,65 kg respectivamente, frente a disminuciones de -0,47 kg y -0,98 kg en los grupos placebo (p<0,0001 para ambos)1. Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase 3 japonés confirmó estos hallazgos, con anamorelin produciendo un incremento de MCM en mínimos cuadrados de +1,38 kg frente a -0,17 kg para placebo (p<0,0001)3. Los metaanálisis que agrupan múltiples ECA reportan un incremento medio de MCM de aproximadamente +1,06–1,36 kg y un aumento del peso corporal total de aproximadamente +1,56–1,78 kg sobre placebo4,5,17.

Anamorelin también mejora los síntomas relacionados con la anorexia y la calidad de vida en pacientes con caquexia por CPNM2,3,15. La carga sintomática de anorexia-caquexia, evaluada mediante escalas validadas, se reduce significativamente frente a placebo2,15,16. Los niveles de IGF-1 e IGFBP-3 aumentan significativamente con el tratamiento, reflejando una activación robusta del eje somatotrópico9,16,17. A la dosis de 100 mg, la mejoría del apetito ha sido reportada en análisis de subgrupos metaanalíticos17.

En un análisis post hoc de ROMANA 1 y 2, los pacientes con mayor inflamación sistémica (mGPS=2), IMC inferior a 20 kg/m² o pérdida de peso ≥10% pueden obtener un beneficio ampliado en composición corporal y síntomas con anamorelin10.

En un ECA en cáncer gástrico, anamorelin produjo un incremento numéricamente mayor de MCM (+0,99 kg vs +0,14 kg) en comparación con el control, aunque el criterio de valoración principal no alcanzó significación estadística por escaso margen19. La eficacia de anamorelin en cáncer de páncreas está siendo investigada en un ensayo registrado activo14. No se ha demostrado un beneficio significativo en supervivencia global en los ensayos de CPNM2,4,5.

§05Seguridad

Anamorelin presenta un perfil de tolerabilidad bien caracterizado a través de múltiples ensayos clínicos aleatorizados y controlados de gran escala. En los ensayos pivotales de fase 3 ROMANA 1 y ROMANA 2, la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3–4 no fue significativamente diferente entre los grupos de anamorelin y placebo1. El evento adverso más destacado fue la hiperglucemia, que ocurrió en menos del 1% de los pacientes tratados con anamorelin en ROMANA 1 y en aproximadamente el 1% en ROMANA 21. En el conjunto de datos de fase 2 y fase 3, la hiperglucemia y la diabetes se reportaron cada una en el 5% o menos de los pacientes2. En el estudio de extensión de seguridad ROMANA 3, que abarcó hasta 24 semanas, los eventos adversos emergentes del tratamiento ocurrieron en el 52,2% de los pacientes con anamorelin frente al 55,7% en el grupo placebo, con eventos de grado ≥3 en el 22,4% frente al 21,6%, sin muertes relacionadas con el fármaco reportadas15.

En un pequeño estudio piloto cruzado, se reportaron hiperglucemia (n=2), náuseas (n=1) y mareos (n=1) como posible o probablemente relacionados con anamorelin, todos de gravedad leve20. En el análisis integrado de fase 2, los eventos de grado 3–4 que incluían fatiga, astenia, fibrilación auricular y disnea ocurrieron cada uno en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con anamorelin, aunque la población con cáncer avanzado dificulta la atribución causal7. En estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos, se observó una señal de resistencia a la insulina dependiente de la dosis (HOMA-IR elevado) a 75 mg, pero no a las dosis de 25 o 50 mg9.

Los datos metaanalíticos confirman que no existe diferencia estadísticamente significativa en las tasas globales de eventos adversos ni en los eventos adversos graves entre anamorelin y placebo en siete ECA5,4. En el ECA en cáncer gástrico, la hiperglucemia fue el principal evento adverso de relevancia, con grado 1–2 en el 4% y grado 3 en el 1% de los pacientes tratados con anamorelin19.

§06Historia

Anamorelin (código de desarrollo ONO-7643; también conocido como RC-1291) fue desarrollado como un agonista sintético, activo por vía oral, de molécula pequeña del receptor de ghrelina, basándose en el descubrimiento de los receptores secretagogos de hormona de crecimiento y la caracterización de la ghrelina como ligando endógeno a finales de la década de 1990. El compuesto fue diseñado para abordar la necesidad médica no cubierta en la caquexia cancerosa —un síndrome debilitante de pérdida involuntaria de peso y masa muscular que afecta a una proporción sustancial de pacientes oncológicos— aprovechando las propiedades estimuladoras del apetito y anabólicas del eje de señalización de la ghrelina en una formulación oral conveniente.

Los primeros trabajos de fase 1 y farmacodinámicos en voluntarios sanos establecieron el mecanismo de acción de anamorelin, confirmando la liberación de GH dependiente de la dosis, la elevación sostenida de IGF-1 y la activación selectiva del eje somatotrópico a dosis de 25–75 mg diarios9. Un estudio piloto cruzado en pacientes con cáncer demostró la prueba de concepto de ganancia de peso y mejoría del apetito con dosis de 50 mg20. Los datos integrados de ECA de fase 2 en pacientes con caquexia cancerosa aportaron evidencia inicial de beneficio sobre la masa corporal magra, apoyando el avance a fase 37.

El programa pivotal de fase 3 —ROMANA 1 y ROMANA 2— realizado en pacientes con CPNM avanzado y caquexia, fue publicado en The Lancet Oncology en 2016 y estableció la eficacia de anamorelin para la mejora de la masa corporal magra y el peso corporal1. El estudio de extensión de seguridad ROMANA 3 caracterizó adicionalmente el perfil de tolerabilidad a largo plazo15. Un ensayo de fase 3 japonés (ONO-7643-04) replicó estos hallazgos en una población asiática3, respaldando la aprobación regulatoria en Japón para la caquexia cancerosa. La revisión regulatoria en los mercados occidentales se vio complicada por el fracaso en mejorar la fuerza de prensión manual en los ensayos pivotales1. La investigación se está expandiendo activamente hacia el cáncer gástrico19 y el cáncer de páncreas14, con múltiples ensayos registrados actualmente en curso.

§07Referencias