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Cagrilintide

Pérdida de peso

a.k.a. AM833

Análogo de amilina de acción prolongada

Cagrilintide es un análogo sintético de acción prolongada de la amilina.

§Dosificación de un vistazo

3 protocolos · según la investigación
Para qué sirveDosisFrecuenciaCómoDuración
Monoterapia con cagrilintide (manejo del peso)0,3 mgSemanalSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.6 sem
Combinación fija CagriSema (obesidad, con o sin diabetes tipo 2)2,4 mgSemanalSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.16 sem
Poblaciones de Asia Oriental2,4 mgSemanalSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.—

Valores aproximados extraídos de la investigación — verifica antes de dosificar.

§01Resumen

Cagrilintide es un análogo sintético de acción prolongada de la amilina, una hormona liberada de forma natural por el páncreas junto con la insulina para ayudar a regular el apetito, la ingesta de alimentos y el peso corporal. Al activar los receptores de amilina en el encéfalo, cagrilintide promueve la sensación de saciedad y reduce el consumo calórico. Si bien demuestra una pérdida de peso significativa como monoterapia, su aplicación más destacada es como componente de CagriSema — una combinación fija semanal con el agonista del receptor de GLP-1 semaglutide que actúa simultáneamente sobre dos vías distintas de regulación del apetito.

En grandes ensayos aleatorizados, CagriSema reduce el peso corporal en una media de aproximadamente el 20% en adultos con obesidad durante 68 semanas1, y en aproximadamente el 14% en personas que también presentan diabetes tipo 22 — resultados que superan los que semaglutide en monoterapia alcanza habitualmente. La combinación también produce mejoras significativas en la presión arterial3 y, en personas con diabetes tipo 2, lleva los valores de HbA1c a niveles próximos a la normalidad en casi tres cuartas partes de los pacientes tratados2. Los efectos adversos más frecuentemente notificados son gastrointestinales — incluidos náuseas, vómitos y diarrea — que en general son leves a moderados y tienden a resolverse con el tiempo1,2,4. CagriSema se está investigando en ensayos de resultados cardiovasculares y en poblaciones que van desde pacientes pediátricos hasta individuos con hipertensión arterial resistente al tratamiento17,20.

Este es el resumen para el público general. El mecanismo, la dosificación, la base de evidencia y la literatura publicada están en las secciones siguientes — cada afirmación enlaza con su fuente.

§02En profundidad

Cagrilintide es un análogo de acción prolongada de la amilina humana (polipéptido amiloide de los islotes pancreáticos, IAPP) acilado con ácido graso, diseñado para la administración subcutánea una vez por semana. La amilina es un péptido hormonal de 37 aminoácidos cosecretado con la insulina por las células beta pancreáticas en respuesta a la ingestión de nutrientes. La amilina endógena ejerce sus efectos principalmente a través del receptor de amilina, un complejo heterodimérico compuesto por el receptor de calcitonina (CTR) emparejado con una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP1, RAMP2 o RAMP3), siendo los complejos que contienen RAMP1 (receptores AMY1) los principalmente implicados en la regulación metabólica. Los receptores de amilina se expresan abundantemente en el área postrema y el núcleo del tracto solitario del tronco encefálico, regiones críticas para la integración de señales de saciedad, así como en el hipotálamo. La activación de estos receptores por cagrilintide suprime el apetito, enlentece el vaciamiento gástrico y reduce la ingesta calórica, dando lugar a un balance energético negativo y a una reducción progresiva del peso corporal4.

La ingeniería farmacocinética de cagrilintide implica acilación con ácido graso en el extremo C-terminal y sustituciones de aminoácidos que confieren resistencia a proteasas y unión a albúmina, lo que proporciona una semivida plasmática de 159–195 horas y permite la dosificación una vez por semana8. Es importante destacar que la coadministración de cagrilintide con semaglutide 2.4 mg no altera la farmacocinética de ninguno de los dos compuestos, confirmando vías de eliminación metabólica no solapadas y respaldando una coformulación segura8.

El fundamento científico para combinar cagrilintide con semaglutide (un agonista del receptor de GLP-1) se basa en la naturaleza complementaria y no redundante de la señalización de los receptores de amilina y GLP-1. Los receptores de GLP-1 se expresan en las aferencias vagales, el complejo vagal dorsal y el hipotálamo; su activación reduce el apetito, enlentece el vaciamiento gástrico, estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa y suprime el glucagón. Los receptores de amilina activan circuitos neuronales superpuestos pero distintos, particularmente en el área postrema. La activación dual de estas vías de saciedad paralelas por CagriSema produce una pérdida de peso aditiva más allá de la que alcanza cualquiera de los agentes por separado, con la terapia combinada logrando aproximadamente 6–7 puntos porcentuales más de reducción de peso que semaglutide en monoterapia en ensayos controlados6,8. En personas con diabetes tipo 2, el mecanismo dual lleva la HbA1c a ≤6.5% en casi tres cuartas partes de los pacientes tratados, lo que sugiere tanto una mayor sensibilidad a la insulina como un apoyo adicional a las células beta mediante vías hormonales complementarias2.

Más allá de los efectos sobre el peso y el control glucémico, CagriSema reduce la presión arterial sistólica en aproximadamente 10.9 mmHg frente al placebo, un efecto que puede ir más allá de los mecanismos mediados por la pérdida de peso dado el conocido papel vasorregulador de la señalización de los receptores de amilina y los beneficios cardiovasculares establecidos del agonismo del receptor de GLP-13. La seguridad sobre los canales iónicos cardiacos ha sido formalmente evaluada: cagrilintide a 4.5 mg no prolonga el intervalo QTcF más allá del umbral regulatorio de 10 ms en ningún punto temporal preespecificado, cumpliendo los criterios ICH E14 para un estudio del intervalo QT exhaustivo negativo5.

§04Evidencia y eficacia

Base de evidencia
174Estudios
85Humanos
8Animales

CagriSema (cagrilintide 2.4 mg + semaglutide 2.4 mg) reduce el peso corporal medio en un 20.4% durante 68 semanas en comparación con el 3.0% del placebo en adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes tipo 2, lo que representa una diferencia de tratamiento estimada de −17.3 puntos porcentuales (IC 95% −18.1 a −16.6, P<0.001)1. Proporciones significativamente mayores de participantes tratados con CagriSema alcanzan umbrales de pérdida de peso de ≥5%, ≥20%, ≥25% y ≥30% en comparación con el placebo1. En adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2, CagriSema reduce el peso corporal en un 13.7% frente al 3.4% con placebo, y el 73.5% de los pacientes tratados con CagriSema alcanzan una HbA1c ≤6.5% en comparación con el 15.9% con placebo2.

La monoterapia con cagrilintide reduce el peso corporal de forma dependiente de la dosis en un rango del 6.0% al 10.8% con dosis de 0.3–4.5 mg frente al 3.0% con placebo, con la dosis de 4.5 mg demostrando superioridad sobre liraglutide 3.0 mg (10.8% vs 9.0%, P=0.03)4. En combinación con semaglutide 2.4 mg, cagrilintide a dosis de 1.2–4.5 mg reduce el peso corporal en un 15–17% durante 20 semanas, frente a ~9.8% en el grupo de semaglutide en monoterapia8.

En una población de Asia Oriental, CagriSema reduce el peso corporal en un 18.4% frente al 11.9% con semaglutide en monoterapia, lo que representa una diferencia de tratamiento estimada de −6.5 puntos porcentuales (P<0.0001)6. CagriSema también reduce la presión arterial sistólica en 10.9 mmHg frente a 2.8 mmHg con placebo, y prácticamente duplica la proporción de participantes que alcanzan los objetivos de presión arterial (63.0% vs 32.0%)3. Los metaanálisis de datos agrupados confirman que CagriSema produce aproximadamente 11 kg más de pérdida de peso absoluta que los comparadores, con reducciones del perímetro de cintura de aproximadamente 10–11 cm frente al placebo9,10.

§05Seguridad

Cagrilintide y CagriSema se asocian con un perfil de efectos adversos gastrointestinales bien caracterizado, coherente con las clases de análogos de amilina y agonistas del receptor de GLP-1. En el ensayo de fase 3 REDEFINE 1, los efectos adversos gastrointestinales ocurrieron en el 79.6% de los participantes tratados con CagriSema frente al 39.9% en el grupo de placebo, abarcando náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal, con eventos descritos como predominantemente transitorios y de intensidad leve a moderada1. En el ensayo REDEFINE 2 con diabetes tipo 2, los efectos adversos gastrointestinales se notificaron en el 72.5% de los pacientes tratados con CagriSema frente al 34.4% con placebo2. En el ensayo de fase 2 de búsqueda de dosis en monoterapia, los efectos adversos gastrointestinales ocurrieron en el 41–63% de los participantes tratados con cagrilintide, siendo las náuseas el evento individual más frecuente (20–47%)4. La interrupción permanente del tratamiento atribuible a efectos adversos fue de aproximadamente el 4% en la fase 24, y la combinación mostró tasas de interrupción moderadamente más elevadas en comparación con semaglutide en monoterapia en el ensayo REDEFINE 5 de Asia Oriental (10% vs 6%)6.

Un estudio del intervalo QT exhaustivo y específico demostró que cagrilintide 4.5 mg no produce prolongación del QTcF clínicamente relevante, con todos los límites superiores del intervalo de confianza del 90% manteniéndose por debajo del umbral regulatorio de 10 ms, lo que indica que no existe un mayor riesgo de taquiarritmias ventriculares5. En el estudio de combinación de fase 1b, se notificaron efectos adversos en más del 96% de los participantes en los grupos activos y de placebo, aunque los eventos fueron predominantemente leves a moderados y la alta tasa fue atribuible en gran parte al semaglutide de base8. Un metaanálisis confirmó que los efectos adversos gastrointestinales son significativamente más frecuentes con CagriSema en comparación con la monoterapia o el placebo, con un riesgo relativo de 1.3210.

No se han descrito señales de seguridad nuevas o inesperadas más allá del perfil gastrointestinal establecido en los ensayos publicados1,2. La seguridad cardiovascular en poblaciones de alto riesgo con enfermedad cardiovascular establecida se está evaluando en un ensayo de resultados en curso17.

§06Historia

Cagrilintide fue desarrollado por Novo Nordisk como un análogo de amilina de acción prolongada de nueva generación, basándose en los fundamentos científicos establecidos por pramlintide, el primer análogo sintético de amilina aprobado por la FDA en 2005 para la diabetes tipo 1 y tipo 2. Pramlintide requería múltiples inyecciones diarias debido a su corta semivida; cagrilintide fue diseñado con acilación con ácido graso y modificaciones estructurales para alcanzar una semivida de 159–195 horas, lo que permite la pauta de dosificación una vez por semana que es central para su utilidad clínica8.

El desarrollo clínico temprano avanzó mediante un estudio farmacocinético y farmacodinámico de fase 1b publicado en 2021, que demostró que cagrilintide coadministrado con semaglutide 2.4 mg fue bien tolerado, mostró una exposición proporcional a la dosis y produjo reducciones del peso corporal del 15–17% durante 20 semanas — estableciendo la señal de seguridad y eficacia temprana de la combinación8. El ensayo pivotal de fase 2 de búsqueda de dosis en monoterapia, también publicado en 2021, confirmó una clara relación dosis-respuesta de 0.3 a 4.5 mg una vez por semana y demostró superioridad frente a liraglutide 3.0 mg a la dosis más alta, lo que representó la primera comparación directa entre un análogo de amilina y una farmacoterapia aprobada para la obesidad4.

El producto combinado CagriSema ingresó posteriormente al programa de fase 3 REDEFINE. Los resultados de REDEFINE 1 (obesidad sin diabetes)1 y REDEFINE 2 (obesidad con diabetes tipo 2)2 fueron publicados en junio de 2025, demostrando reducciones medias del peso del 20.4% y 13.7% respectivamente frente a placebo. REDEFINE 5, dirigido a poblaciones de Asia Oriental, informó sus resultados en abril de 20266. Un ensayo dedicado de resultados cardiovasculares y estudios de extensión a largo plazo se encuentran actualmente en curso17,16, y una comparación directa frente a tirzepatide está registrada15, posicionando a CagriSema en la vanguardia de la farmacoterapia de la obesidad.

§07Referencias