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Hexarelin

Hormona del crecimiento

a.k.a. His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 · HexaHRP · Examorelin · GHRP-6 · Growth hormone-releasing peptide-6

GHRP potente

Hexarelin es un péptido sintético de seis aminoácidos desarrollado como secretagogo de hormona de crecimiento (GHC) — un compuesto.

§Dosificación de un vistazo

5 protocolos · según la investigación
Para qué sirveDosisFrecuenciaCómoDuración
Administración intravenosa (IV)0,50–0,64 mcg/kg———
Administración subcutánea (SC)1,5–3,0 mcg/kg———
Administración into the nose20 mcg/kg—IntranasalRociado en la nariz.—
Administración oral10–40 mg—OralTomado por vía oral.—
Consideraciones de dosificación relacionadas con la edad2 mcg/kg———

Valores aproximados extraídos de la investigación — verifica antes de dosificar.

§01Resumen

Hexarelin es un péptido sintético de seis aminoácidos desarrollado como secretagogo de hormona de crecimiento (GHC) — un compuesto que estimula al organismo a liberar hormona de crecimiento (HC). Actúa principalmente activando un receptor en el encéfalo y la hipófisis que responde a la ghrelina, la señal natural del organismo para el hambre y la liberación de HC. En estudios clínicos, hexarelin ha estimulado de forma consistente una liberación robusta de HC en un amplio rango de dosis y vías de administración, incluidas la intravenosa, subcutánea e incluso la vía oral10. Más allá de la liberación de HC, hexarelin parece tener efectos directos sobre el corazón que son independientes de la HC, habiéndose notificado en estudios iniciales en humanos una mejora de la función de bombeo cardíaca7. También puede estimular la liberación de otras hormonas como el cortisol y la prolactina6, y se ha informado que activa células formadoras de hueso17 e inhibe la lipólisis en modelos preclínicos16. En comparación con la ghrelina nativa, hexarelin no parece alterar la regulación de la glucemia, lo que sugiere un perfil metabólico potencialmente favorable2. Sus efectos de liberación de HC están influenciados por la edad — las respuestas están atenuadas en adultos mayores, pero pueden restaurarse parcialmente combinando hexarelin con otros agentes3,12. La investigación sobre las acciones cardiovasculares, metabólicas y óseas de hexarelin se encuentra en activo desarrollo, con hallazgos preclínicos que respaldan una amplia gama de actividades biológicas mediadas a través de vías receptoriales tanto clásicas como novedosas9,14,15.

Este es el resumen para el público general. El mecanismo, la dosificación, la base de evidencia y la literatura publicada están en las secciones siguientes — cada afirmación enlaza con su fuente.

§02En profundidad

Hexarelin (His-D-2-metil-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) es un hexapéptido secretagogo de hormona de crecimiento (GHS) sintético que actúa como agonista del receptor de GHS de tipo 1a (GHS-R1a), también conocido como receptor de ghrelina4,5. El GHS-R1a es un receptor acoplado a proteínas G expresado predominantemente en el hipotálamo y la hipófisis, donde la unión de hexarelin estimula la secreción de HC mediante un mecanismo que implica tanto la estimulación directa de somatotropos hipofisarios como la supresión del tono hipotalámico de somatostatina (SS)11. A diferencia del GHRH, que actúa exclusivamente a nivel hipofisario, el mecanismo de hexarelin incorpora resistencia parcial a la infusión de somatostatina exógena, y de forma única potencia la liberación de HC tras la retirada de SS — efecto no observado con GHRH solo — lo que sugiere que hexarelin también puede facilitar la liberación de GHRH endógeno a nivel hipotalámico11. Las respuestas sinérgicas de HC observadas cuando hexarelin se combina con GHRH son coherentes con estos mecanismos complementarios que operan en sitios distintos3,5.

La actividad de liberación de HC de hexarelin es aditiva con CRH exógena a nivel del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, pero no con el análogo de AVP desmopresina, lo que indica que su estimulación de la secreción de ACTH y cortisol está mediada principalmente a través de la liberación de arginina vasopresina (AVP) endógena y no de CRH1. Las vías de receptores opiáceos no son necesarias para los efectos de liberación de HC de hexarelin, tal como confirma la ausencia de interferencia con naloxona, aunque puede existir una convergencia parcial entre la señalización GHS y opioide específicamente para la activación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal6.

Una distinción farmacológica crítica de hexarelin respecto a la ghrelina nativa es su falta de alteración metabólica: a pesar de producir una activación de GHS-R1a y una secreción de HC comparables, hexarelin no eleva agudamente la glucemia ni suprime la insulina2 y, a diferencia de la ghrelina, no estimula la liberación de aldosterona5. Esto sugiere que los efectos metabólicos y suprarrenales de la ghrelina implican subtipos de receptores o acciones pancreáticas/suprarrenales directas no compartidas por los péptidos GHS sintéticos.

Hexarelin también interactúa con sistemas receptoriales más allá del GHS-R1a. Estudios de unión con radioligandos en tejidos periféricos humanos identificaron sitios de unión de alta afinidad para hexarelin en el miocardio, las glándulas suprarrenales, las gónadas, las arterias y el hígado que no pueden ser desplazados por la ghrelina ni por el GHS no peptídico MK-0677 — lo que implica firmemente un subtipo de receptor específico para GHS peptídico distinto en tejidos no endocrinos14. En tejido cardíaco, el CD36 ha sido identificado como una de estas proteínas de unión alternativas que media los efectos cardiovasculares de hexarelin; la activación del CD36 por hexarelin en corazones perfundidos aislados produjo vasoconstricción coronaria dependiente de la dosis, efecto ausente en modelos animales con deficiencia o nulidad de CD369. En adipocitos, hexarelin inhibe la lipólisis estimulada por isoproterenol a través de un sitio de unión de alta afinidad distinto del GHS-R1a16. Estas interacciones con receptores periféricos pueden explicar los efectos inotrópicos positivos independientes de la HC observados en estudios cardíacos en humanos7.

Desde el punto de vista farmacocinético, las respuestas pico de HC se producen aproximadamente 30 minutos tras la inyección IV y retornan a los valores basales en unos 240 minutos, con una semivida sérica estimada de HC de aproximadamente 55 minutos4. La biodisponibilidad subcutánea es de aproximadamente el 77% respecto a la IV, mientras que las biodisponibilidades intranasal y oral son de aproximadamente el 4,8% y el 0,3% respectivamente10.

§04Evidencia y eficacia

Base de evidencia
208Estudios
65Humanos
68Animales

Hexarelin es un secretagogo de HC eficaz en humanos, avalado por múltiples estudios bien replicados. Se ha establecido una clara relación dosis-respuesta para la administración IV, alcanzándose una liberación de HC casi máxima con 2 mcg/kg4. Las concentraciones pico de HC de aproximadamente 55 ng/mL tras 2 mcg/kg IV representan un aumento de aproximadamente 14 veces respecto al placebo4, y hexarelin produce de forma consistente una mayor liberación de HC que el GHRH a dosis equivalentes5,10. Las respuestas de HC son robustas y altamente reproducibles en administraciones repetidas10, y se ha demostrado una liberación de HC biológicamente significativa también por vías subcutánea y oral10,13.

La eficacia en la liberación de HC está significativamente modulada por la edad — las respuestas están sustancialmente atenuadas en sujetos de edad avanzada en comparación con adultos más jóvenes3,12 — pero pueden restaurarse en gran medida mediante la coadministración con arginina o GHRH3,12, lo que sugiere que las variaciones neuroendocrinas reguladoras, más que el deterioro de la sensibilidad receptorial, subyacen a esta diferencia relacionada con la edad.

Más allá de la secreción de HC, se ha informado que hexarelin mejora la fracción de eyección ventricular izquierda en humanos de manera independiente de la HC7, estimula marcadores de proliferación y diferenciación de osteoblastos en modelos óseos preclínicos17, e inhibe la lipólisis en preparaciones de adipocitos a través de una vía receptorial novedosa16. Hexarelin y compuestos GHS relacionados también han demostrado inhibir la proliferación de células de carcinoma mamario in vitro15, y los péptidos análogos de hexarelin parecen activar vías neuronales oxitocinérgicas vinculadas a la función sexual en modelos animales19.

§05Seguridad

Hexarelin ha demostrado buena tolerabilidad general en múltiples estudios en humanos con dosis de 0,5 a 3,0 mcg/kg administradas por vías intravenosa, subcutánea, intranasal y oral4,10. No se han notificado acontecimientos adversos graves en ninguno de los resúmenes publicados revisados. La observación aguda más frecuentemente señalada fue un incremento pequeño pero estadísticamente significativo del apetito tras la administración IV, evaluado mediante escalas analógicas visuales1. Los parámetros hemodinámicos, incluidas la frecuencia cardíaca y la presión arterial media, permanecieron estables en un estudio cardiovascular con hexarelin IV7.

Hexarelin estimula el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, produciendo elevaciones mensurables de ACTH y cortisol1,6, y también aumenta transitoriamente la prolactina5,6. Estas coactivaciones hormonales son relevantes para las consideraciones de seguridad a largo plazo, particularmente en poblaciones sensibles a la elevación del cortisol. A diferencia de la ghrelina nativa, hexarelin no altera agudamente la homeostasis glucémica ni suprime la secreción de insulina en voluntarios sanos2, lo que representa una distinción favorable en términos de seguridad metabólica.

En estudios preclínicos de tejido cardíaco, se ha demostrado que hexarelin produce vasoconstricción coronaria mediante la activación del receptor CD369, y se han observado efectos inotrópicos negativos en preparaciones de músculo cardíaco aislado con péptidos GHS relacionados18. La significación clínica de estos hallazgos en la fisiología cardiovascular humana intacta está siendo caracterizada en investigaciones en curso. Se han identificado sitios de unión específicos para hexarelin en una amplia gama de tejidos periféricos humanos, incluidos el miocardio, las glándulas suprarrenales, las gónadas, el hígado y los pulmones14, lo que indica un amplio compromiso sistémico de receptores más allá del eje hipotálamo-hipofisario.

§06Historia

Hexarelin fue desarrollado a principios de la década de 1990 por Europeptides (posteriormente asociada con Deghenghi y colaboradores) como parte de un programa para crear péptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRP) sintéticos con mayor potencia y nuevas vías de administración en comparación con el GHRP-6 de primera generación. La secuencia hexapeptídica del compuesto (His-D-2-metil-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) fue diseñada para optimizar la actividad secretagoga de HC manteniendo la resistencia a la degradación por peptidasas4.

La primera caracterización farmacocinética y de dosis-respuesta en humanos fue publicada en 1994, estableciendo la liberación IV de HC dependiente de la dosis con una DE50 de aproximadamente 0,50–0,64 mcg/kg y demostrando actividad significativa por vías subcutánea, intranasal y oral4,10 — esta última representó un avance notable sobre los compuestos GHS peptídicos de generaciones anteriores. Los estudios iniciales establecieron rápidamente la superioridad de hexarelin sobre el GHRH en potencia liberadora de HC10, y a mediados de la década de 1990 el péptido era utilizado como herramienta de investigación para explorar el sistema receptor de secretagogos de HC, aún sin caracterizar en ese momento6,11.

El descubrimiento y la caracterización de la ghrelina en 2001 como ligando endógeno del GHS-R1a transformaron la comprensión del mecanismo de hexarelin, con estudios comparativos que confirmaron una farmacología receptorial compartida pero no idéntica entre hexarelin y ghrelina2,5. El trabajo paralelo a principios de la década de 2000 reveló los efectos cardíacos independientes de la HC de hexarelin e identificó el CD36 como receptor miocárdico de hexarelin9, abriendo una vía de investigación cardiovascular diferenciada. La identificación de sitios de unión GHS en tejido de carcinoma mamario15 y osteoblastos17 amplió aún más el panorama biológico de los péptidos GHS. Actualmente, hexarelin sigue siendo un compuesto de investigación importante para el estudio de la biología del receptor GHS, la regulación neuroendocrina y la farmacología cardíaca de los GHS.

§07Referencias