PwPepwise

Retatrutide

Pérdida de peso

a.k.a. LY3437943

Agonista triple de GLP-1 / GIP / glucagón

Retatrutide es un fármaco peptídico inyectable que activa simultáneamente tres receptores hormonales — los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón — lo.

§Dosificación de un vistazo

4 protocolos · según la investigación
Para qué sirveDosisFrecuenciaCómoDuración
Obesidad (población no diabética)4 mg1×/semanaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.48 sem
Diabetes mellitus tipo 20,5 mg1×/semanaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.36 sem
fatty liver/Grasa hepática1 mg1×/semanaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.48 sem
Composición corporal (subestudio en DM2)0,5 mg1×/semanaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.36 sem

Valores aproximados extraídos de la investigación — verifica antes de dosificar.

§01Resumen

Retatrutide es un fármaco peptídico inyectable que activa simultáneamente tres receptores hormonales — los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón — lo que le confiere la designación de «agonista triple». Esta triple acción lo distingue de los medicamentos más antiguos para la pérdida de peso que actúan únicamente sobre una o dos de estas vías. Al comprometer los tres sistemas a la vez, retatrutide reduce el apetito, enlentece la digestión e incrementa el gasto energético del organismo, produciendo un efecto combinado sobre el peso corporal y la glucemia que supera lo que habitualmente se consigue con agentes simples o duales.

En ensayos clínicos, retatrutide reduce el peso corporal hasta en un 24 % a lo largo de 48 semanas en personas con obesidad — resultados que se aproximan a los que habitualmente solo se observan con cirugía bariátrica1. En personas con diabetes mellitus tipo 2, reduce la HbA1c hasta en un 2 % y produce además una pérdida de peso sustancial2. Estudios preliminares también muestran que reduce drásticamente la acumulación de grasa en el hígado, normalizando el contenido de grasa hepática en la mayoría de los participantes con la dosis más alta3. Retatrutide se administra en inyección subcutánea una vez por semana y actualmente avanza en un amplio programa de ensayos de Fase 3 que abarca obesidad, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad hepática, enfermedad renal y desenlaces cardiovasculares4,5,6,7.

Este es el resumen para el público general. El mecanismo, la dosificación, la base de evidencia y la literatura publicada están en las secciones siguientes — cada afirmación enlaza con su fuente.

§02En profundidad

Retatrutide (LY3437943) es un péptido acilado sintético diseñado como agonista triple del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y del receptor de glucagón (GCGR). Este compromiso trimodal de receptores lo distingue mecanísticamente de los agonistas del receptor GLP-1 aprobados (p. ej., semaglutida) y de los agonistas duales GIP/GLP-1 (p. ej., tirzepatida), confiriendo potencialmente efectos aditivos o sinérgicos sobre la homeostasis energética1,2.

A nivel del receptor GLP-1, retatrutide estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprime la liberación de glucagón de manera dependiente de glucosa, enlentece el vaciamiento gástrico y activa las vías hipotalámicas de saciedad para reducir el apetito y la ingesta calórica1,11. El agonismo del receptor GIP potencia la secreción de insulina sinérgicamente con la señalización de GLP-1 y, en el tejido adiposo, puede influir en el almacenamiento de lípidos y la flexibilidad metabólica2. El agonismo del receptor de glucagón constituye el componente mecanísticamente novedoso: la señalización del glucagón en el hígado promueve la oxidación de ácidos grasos e incrementa la producción hepática de glucosa, y en el contexto del balance energético parece aumentar la tasa metabólica basal y la termogénesis, contribuyendo a un mayor gasto energético que con los agonistas duales solos1,3. Esta dimensión hepática y termogénica del agonismo del receptor de glucagón explica muy probablemente la mayor pérdida de peso y reducción de grasa hepática observadas con retatrutide en comparación con los agonistas duales de GLP-1/GIP2,3.

Retatrutide demuestra una farmacocinética proporcional a la dosis con una semivida de aproximadamente 6 días, lo que respalda farmacológicamente la dosificación subcutánea una vez por semana9. Esta semivida se logra mediante ingeniería de acilación estructural, de forma análoga a otros péptidos terapéuticos de larga duración conjugados con ácidos grasos, que prolonga la semivida plasmática mediante unión a la albúmina y reduce el aclaramiento renal. El compuesto alcanza concentraciones plasmáticas significativas con un esquema de titulación escalonada que comienza con dosis tan bajas como 0,5–2 mg semanales9.

Los efectos metabólicos secundarios son amplios: además de los desenlaces glucémicos y de peso, retatrutide reduce la esteatosis hepática mediante mecanismos tanto mediados por la pérdida de peso como directos a través del receptor de glucagón que promueven la oxidación hepática de grasas3, mejora la sensibilidad a la insulina y los marcadores del metabolismo lipídico3, reduce la masa grasa total con preservación de la masa magra comparable a la de otras terapias para la obesidad10, y modula constructos reguladores del apetito como el hambre percibida, la desinhibición y la restricción dietética11. El aumento de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis observado en la Fase 2 — con un pico en la semana 24 y posterior descenso — refleja la actividad cronotrópica mediada por el receptor GCGR y constituye un efecto farmacodinámico reconocido del agonismo de GCGR que se está caracterizando en los programas cardiovasculares de Fase 3 en curso1,5,6.

§04Evidencia y eficacia

Base de evidencia
199Estudios
101Humanos
8Animales

Retatrutide produce reducciones robustas y dependientes de la dosis en el peso corporal tanto en individuos obesos no diabéticos como en personas con diabetes mellitus tipo 2. En el ensayo clínico aleatorizado (ECA) de Fase 2 en obesidad, los participantes que recibieron 12 mg lograron una reducción media del peso corporal del 24,2 % a las 48 semanas frente al 2,1 % en el grupo placebo, con el 100 % de los participantes de los grupos de 8 mg y 12 mg alcanzando una pérdida de peso ≥5 % y el 83 % del grupo de 12 mg alcanzando ≥15 % de pérdida de peso1. En el ECA de Fase 2 en diabetes mellitus tipo 2, retatrutide 12 mg produjo una pérdida de peso del 16,94 % a las 36 semanas frente al 3,00 % para el placebo, superando significativamente tanto al placebo como al comparador activo dulaglutida2. Retatrutide también reduce la HbA1c hasta en un 2,02 % a las 24 semanas con la dosis de 12 mg en personas con diabetes mellitus tipo 2, siendo estadísticamente superior tanto al placebo como a dulaglutida2.

Retatrutide produce reducciones dependientes de la dosis en la grasa hepática que oscilan entre el 42,9 % con 1 mg y el 82,4 % con 12 mg a las 24 semanas, con normalización de la grasa hepática en el 86 % de los participantes con la dosis más alta frente al 0 % en el grupo placebo3. A nivel de composición corporal, produce reducciones dependientes de la dosis en la masa grasa total de hasta el 26,1 % (8 mg combinado) a las 36 semanas en la población con DM2, con preservación de la masa magra proporcional a la de otros tratamientos establecidos para la obesidad10. Las dosis más altas (≥4 mg) también reducen el apetito, el hambre y la desinhibición en personas con diabetes mellitus tipo 2, con cambios en la conducta alimentaria moderada pero significativamente correlacionados con los desenlaces de pérdida de peso11. Actualmente están en curso ensayos de Fase 3 que investigan desenlaces cardiovasculares, enfermedad renal, osteoartritis y dolor lumbar crónico5,6,7,8.

§05Seguridad

El perfil de seguridad de retatrutide en los ensayos de Fase 1b y Fase 2 es coherente con el de la clase farmacológica de las terapias basadas en incretinas. Los eventos adversos más frecuentemente observados son de naturaleza gastrointestinal — náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento — y son generalmente de intensidad leve a moderada1,2,9. En el ensayo de Fase 2 en obesidad, los eventos gastrointestinales fueron dependientes de la dosis, y el uso de una dosis de inicio más baja de 2 mg atenuó parcialmente estos efectos en comparación con una dosis de inicio de 4 mg1. En el ensayo de Fase 2 en diabetes, los eventos adversos gastrointestinales se notificaron en el 35 % de los participantes tratados con retatrutide, con un rango del 13 % (0,5 mg) al 50 % (grupo de escalada rápida de 8 mg), comparable en frecuencia a dulaglutida2. La escalada de dosis más rápida incrementó la carga de tolerabilidad gastrointestinal2.

Se observó un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia cardíaca en el ensayo de Fase 2 en obesidad, con un pico en la semana 24 y posterior descenso1. Esta señal cardiovascular se está caracterizando activamente en el programa en curso de ensayos de desenlaces cardiovasculares de Fase 35,6. No se notificaron episodios de hipoglucemia grave ni muertes en los estudios de Fase 2 en diabetes2,10. Los eventos adversos graves fueron infrecuentes en todos los brazos de tratamiento del subestudio de composición corporal (rango del 0 % al 9 %)10. En el ensayo de Fase 1b, 29 de 72 participantes (aproximadamente el 40 %) interrumpieron el tratamiento de forma prematura, lo que refleja los desafíos de tolerabilidad con dosis más altas durante los protocolos de escalada temprana9. Eli Lilly está estudiando activamente la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia en un ensayo mecanístico específico13, así como la seguridad en poblaciones vulnerables, incluidas aquellas con insuficiencia renal moderada a grave14 y enfermedad cardiovascular establecida5,6.

§06Historia

Retatrutide, también conocido por su código de desarrollo LY3437943, fue descubierto y desarrollado por Eli Lilly and Company como parte de un esfuerzo más amplio para diseñar péptidos terapéuticos multiceptoriales basados en incretinas con eficacia cardiometabólica superior. El compuesto surgió de la evolución conceptual del campo de las incretinas: tras el éxito clínico de los agonistas del receptor GLP-1 en la década de 2010 y el posterior desarrollo de los agonistas duales GIP/GLP-1 (ejemplificados por tirzepatida), los investigadores buscaron incorporar el agonismo del receptor de glucagón como un tercer eje mecanístico para amplificar aún más la pérdida de peso mediante un mayor gasto energético y la oxidación hepática de grasas.

La primera evidencia en humanos publicada sobre retatrutide apareció en octubre de 2022, cuando se publicó en The Lancet un ensayo de dosis múltiples ascendentes de Fase 1b en personas con diabetes mellitus tipo 2, demostrando una farmacocinética proporcional a la dosis, una semivida de aproximadamente 6 días que respalda la dosificación una vez por semana, y mejoras sustanciales tempranas en la pérdida de peso y el control glucémico9. Dos ECA pivotales de Fase 2 se publicaron simultáneamente en junio de 2023 en el New England Journal of Medicine — uno en obesidad1 y otro en diabetes mellitus tipo 22 — generando una atención de alto impacto inmediata, con el ensayo en obesidad acumulando más de 935 citas en aproximadamente dos años1. Un ensayo de Fase 2a en MASLD publicado en Nature Medicine en 2024 amplió la base de evidencia a la enfermedad hepática3.

Entre 2023 y 2025, Eli Lilly inició un programa integral de Fase 3 — denominado TRIUMPH — que abarca obesidad, diabetes mellitus tipo 2, desenlaces cardiovasculares, enfermedad renal, MASLD, osteoartritis y dolor crónico4,5,6,7,8,12,14,20, representando uno de los programas de desarrollo más amplios para cualquier péptido terapéutico metabólico. Se anticipan las presentaciones regulatorias a medida que maduren los datos pivotales de Fase 3.

§07Referencias