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Sermorelin

Hormona del crecimiento

a.k.a. Geref

Fragmento GHRH 1-29

Sermorelin es un péptido sintético que imita la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), una señal natural producida en el cerebro.

§Dosificación de un vistazo

3 protocolos · según la investigación
Para qué sirveDosisFrecuenciaCómoDuración
Diagnóstico (prueba de estimulación provocadora de GH)1 mcg/kg—IntravenosoInyectado directamente en una vena.—
Terapéutico (deficiencia de GH pediátrica)30 mcg/kg/day2×/díaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.36 meses
Régimen secretagogo combinado (hombres adultos/hipogonadales, uso no autorizado)100 mcg3×/día—134 días

Valores aproximados extraídos de la investigación — verifica antes de dosificar.

§01Resumen

Sermorelin es un péptido sintético que imita la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), una señal natural producida en el cerebro que indica a la hipófisis que libere hormona de crecimiento (GH). Al activar el mismo receptor que la GHRH endógena, sermorelin estimula a la hipófisis para que secrete GH de manera fisiológicamente pulsátil, en lugar de introducir GH directamente desde el exterior del organismo.

En niños con deficiencia de hormona de crecimiento, se ha informado que sermorelin administrado una vez al día al acostarse casi duplica la velocidad de crecimiento en talla a lo largo de seis meses, con tasas de crecimiento mantenidas durante doce meses de tratamiento2. Sermorelin también se ha utilizado ampliamente como herramienta diagnóstica: una dosis única intravenosa parece provocar de manera fiable la secreción de GH, ayudando a los clínicos a identificar la deficiencia de GH tanto en niños como en adultos10. En combinación con arginina o con el péptido liberador de GH GHRP-6, sermorelin puede ofrecer una precisión diagnóstica comparable a la prueba de tolerancia a la insulina, con un perfil de tolerabilidad más favorable1. En hombres hipogonadales, se ha informado que un régimen multisecretagogo que incluye sermorelin eleva significativamente los niveles de IGF-1 a lo largo de varios meses de tratamiento13. Sermorelin es generalmente bien tolerado, siendo los sofocos faciales transitorios y las molestias en el sitio de inyección los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia10.

Este es el resumen para el público general. El mecanismo, la dosificación, la base de evidencia y la literatura publicada están en las secciones siguientes — cada afirmación enlaza con su fuente.

§02En profundidad

Sermorelin es un péptido sintético de 29 aminoácidos correspondiente al fragmento amino-terminal de la hormona liberadora de hormona de crecimiento humana endógena (hGRH 1-44), específicamente la secuencia hGRF(1-29)NH2. Este fragmento truncado retiene plena actividad biológica en el receptor hipofisario de GHRH (GHRHR), un receptor acoplado a proteína Gs expresado en las células somatotropas de la hipófisis anterior. La unión al receptor activa la adenilil ciclasa, elevando el AMP cíclico (AMPc) intracelular, que a su vez activa la proteína cinasa A y desencadena tanto la secreción aguda de GH como, con estimulación repetida, la regulación al alza de la proliferación de células somatotropas y la expresión del gen de GH. El efecto aguas abajo es la liberación pulsátil de GH endógena hacia la circulación sistémica, preservando la arquitectura de retroalimentación fisiológica del eje GH/IGF-1.

Sermorelin nativo tiene una semivida plasmática de aproximadamente 10–20 minutos en humanos, atribuible a la escisión enzimática rápida principalmente en el enlace dipeptídico N-terminal8. Esta semivida corta requiere ya sea una dosificación frecuente o una temporización estratégica en relación con el pico endógeno nocturno de GH, constituyendo la justificación farmacológica de la administración subcutánea terapéutica una vez al día al acostarse2. Se han investigado estrategias de PEGilación dirigidas a residuos de lisina en las posiciones 12 y 21 de la secuencia GRF como medio para prolongar la semivida en circulación; los conjugados mono-PEGilados con cadenas PEG5000 en estos sitios parecen mantener una alta afinidad de unión al receptor y producir respuestas farmacodinámicas de GH superiores en comparación con el péptido no modificado en modelos preclínicos8.

La magnitud de la respuesta de GH a sermorelin está modulada por el tono endógeno de somatostatina en la interfaz hipotálamo-hipofisaria. Estudios en niños demuestran que la administración exógena de GH atenúa significativamente la secreción de GH estimulada posteriormente por sermorelin —consistente con la retroalimentación negativa autoinducida mediada por somatostatina— mientras que el pretratamiento con sermorelin por sí solo no inhibe la capacidad de respuesta somatotropa posterior a una segunda dosis de sermorelin4. Esto sugiere que la liberación de GH inducida por GHRH puede ser relativamente insensible a la retroalimentación de somatostatina de asa corta bajo ciertas condiciones, con implicaciones para el riesgo de taquifilaxia durante la terapia crónica con sermorelin.

El estrógeno parece potenciar la respuesta de IGF-1 a los regímenes secretagogos de GH que contienen sermorelin; la coadministración de inhibidores de la aromatasa o moduladores selectivos del receptor de estrógenos se ha asociado con aumentos atenuados de IGF-113, lo que indica un papel modulador del tono estrogénico en la señalización descendente del eje GH. Los estados fisiológicos asociados con un tono alterado de somatostatina hipotalámica —como la hipoxia por altitud elevada5 o la amenorrea hipotalámica relacionada con pérdida de peso6— se asocian con respuestas exageradas de GH a sermorelin, lo que refleja una mayor sensibilidad somatotropa más que efectos directos del péptido. Sermorelin atraviesa la placenta de manera insignificante, con concentraciones séricas en sangre de cordón indetectables tras la administración intravenosa materna a término9.

§04Evidencia y eficacia

Base de evidencia
123Estudios
24Humanos
0Animales

En niños con deficiencia de hormona de crecimiento, se ha informado que sermorelin subcutáneo una vez al día a 30 mcg/kg casi duplica la velocidad media de crecimiento en talla, desde aproximadamente 4,1 cm/año en el momento basal hasta 8,0 cm/año a los seis meses, con una tasa sostenida de 7,2 cm/año a los doce meses2. Aproximadamente el 74% de los niños evaluables fueron clasificados como buenos respondedores a los seis meses2, y el avance de la edad ósea se mantuvo proporcional a la ganancia de edad de talla, con una razón no significativamente diferente de 1,02. En niños con insuficiencia renal crónica, se ha informado que sermorelin a aproximadamente 26 mcg/kg/día aumenta la velocidad de crecimiento en talla de 3,8 a 8,0 cm/año en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados14.

Como agente diagnóstico, sermorelin combinado con GHRP-6 parece proporcionar concordancia diagnóstica con la prueba de tolerancia a la insulina y puede ofrecer una mayor capacidad discriminatoria entre pacientes con y sin deficiencia de GH en poblaciones irradiadas cranealmente1. Los niveles de IGF-1 parecen no ser discriminativos en este contexto, lo que respalda el uso de pruebas de estimulación dinámica sobre la medición estática de IGF-11.

En un régimen secretagogo combinado que incluye sermorelin, GHRP-2 y GHRP-6, se informó que los niveles de IGF-1 aumentaron aproximadamente un 50% en hombres hipogonadales con buena adherencia terapéutica a lo largo de una media de 134 días13, aunque la contribución específica de sermorelin no puede aislarse de este protocolo combinado.

Análisis computacionales preliminares han identificado a sermorelin como un candidato con sensibilidad predicha en el glioma de alto grado recurrente a través de una posible modulación de las vías del ciclo celular y del sistema inmunológico12, un área en la que está surgiendo activamente la investigación experimental.

Los niños con deficiencia de GH que muestran una respuesta de crecimiento inadecuada a sermorelin parecen responder bien cuando se realiza la transición a GH recombinante, y un pico de respuesta de GH más bajo ante la prueba provocadora con GHRH puede predecir una mejor respuesta posterior a la terapia con GH exógena11.

§05Seguridad

Se ha informado que sermorelin es bien tolerado tanto en la administración diagnóstica de dosis única como en la administración terapéutica diaria repetida. Los efectos adversos descritos de manera más consistente son los sofocos faciales transitorios y el dolor o malestar en el sitio de inyección subcutánea, ambos de carácter leve y autolimitado10. No se notificaron eventos adversos sistémicos graves en los estudios de crecimiento pediátrico2,10, y no se observaron cambios adversos en los paneles bioquímicos estándar, glucemia en ayunas o generación de IGF-1 más allá de los rangos terapéuticos esperados en la cohorte pediátrica de 12 meses2. Las reacciones en el sitio de inyección fueron señaladas como motivo de retirada de un niño de un ensayo con sermorelin, lo que pone de manifiesto que la tolerabilidad local puede ocasionalmente afectar la adherencia11.

En mujeres embarazadas a término, la administración de sermorelin produjo únicamente una respuesta marginal y no significativa de GH hipofisaria, consistente con la supresión fisiológica al final del embarazo, y no se detectó paso transplacentario del péptido9. En pacientes irradiados cranealmente, la combinación de GHRH más GHRP-6 ofreció una ventaja de seguridad práctica sobre la prueba de tolerancia a la insulina, que estaba contraindicada en un paciente por epilepsia1.

En niños con insuficiencia renal crónica, la función renal se mantuvo generalmente estable durante el tratamiento, aunque dos pacientes en manejo conservador mostraron un aumento moderado de la creatinina sérica, lo que sugiere que el monitoreo de la función renal es apropiado en esta población14. No se dispone de datos formales sobre interacciones farmacológicas; sin embargo, los agentes moduladores de estrógenos concomitantes (inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno) parecen atenuar las respuestas de IGF-1 a las combinaciones de secretagogos que contienen sermorelin13.

§06Historia

Sermorelin fue desarrollado tras el aislamiento y la caracterización del factor hipotalámico liberador de hormona de crecimiento (GRF) a principios de la década de 1980, cuando grupos de investigación identificaron la secuencia completa de 44 aminoácidos de la GHRH humana a partir de tejido de tumor pancreático. Los estudios de relación estructura-actividad establecieron rápidamente que el fragmento amino-terminal de 29 residuos, hGRF(1-29)NH2, conservaba plena potencia biológica en el GHRHR hipofisario, lo que permitió la síntesis de una molécula terapéutica más corta y manejable.

A lo largo de finales de la década de 1980 y la de 1990, sermorelin (comercializado como Geref por Serono) fue evaluado tanto en contextos diagnósticos como terapéuticos. Recibió aprobación regulatoria en los Estados Unidos como agente diagnóstico para evaluar la función somatotropa y, posteriormente, como tratamiento para la deficiencia idiopática de hormona de crecimiento en niños. Los estudios multicéntricos internacionales realizados a mediados y finales de la década de 1990 documentaron mejoras significativas en la velocidad de crecimiento en talla en niños con deficiencia de GH con una dosis diaria al acostarse2, estableciendo la prueba de concepto clínico para la promoción del crecimiento basada en GHRH. En esa misma época, estudios comparativos y mecanísticos caracterizaron su utilidad como agente de prueba provocadora, incluida su aplicación en pacientes irradiados cranealmente1 y en poblaciones pediátricas especiales como la insuficiencia renal crónica14.

Un momento determinante en la historia regulatoria de sermorelin llegó en julio de 2008, cuando EMD Serono discontinuó Geref en los Estados Unidos, eliminando la prueba de estimulación GHRH-arginina de la práctica clínica rutinaria estadounidense y motivando la reevaluación de protocolos alternativos de estimulación de GH7. Los métodos de detección analítica de sermorelin en contextos antidopaje han continuado desarrollándose hasta la década de 202015, mientras que la investigación computacional de reposicionamiento de fármacos ha identificado más recientemente a sermorelin como candidato para la investigación en glioma recurrente12.

§07Referencias