PwPepwise

Anamorelin

Hormone de croissance

a.k.a. Adlumiz

Agoniste oral de la ghréline

L'anamorelin est un médicament administré par voie orale qui mime la ghréline, une hormone naturelle produite par l'estomac.

§Posologie en bref

2 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
dose orale de 50 mg une fois par jour100 mg—OralPris par voie orale.—
24 semaines100 mg1×/jourOralPris par voie orale.—

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

L'anamorelin est un médicament administré par voie orale qui mime la ghréline, une hormone naturelle produite par l'estomac qui stimule la faim et favorise la croissance musculaire. En activant le même récepteur que la ghréline, l'anamorelin signale à l'organisme d'augmenter l'appétit, de constituer de la masse maigre et de libérer de l'hormone de croissance — ce qui en fait une approche ciblée pour les personnes souffrant d'une perte de poids involontaire sévère et d'une fonte musculaire associées au cancer, un état connu sous le nom de cachexie cancéreuse.

Chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé et de cachexie, l'anamorelin augmente de manière constante la masse maigre corporelle et le poids corporel total par rapport au placebo1,2,3. Plusieurs grands essais randomisés et méta-analyses confirment ces bénéfices sur la composition corporelle, les patients gagnant environ 1 à 1,8 kg de masse maigre sur 12 semaines1,4,5. La qualité de vie et les symptômes liés à l'anorexie semblent également s'améliorer sous traitement2,3,15. L'anamorelin est généralement bien toléré, avec un profil de sécurité comparable au placebo dans les grands essais1,15. Le médicament est approuvé au Japon pour la cachexie cancéreuse et a été étudié dans plusieurs types de cancer, avec des recherches en cours dans le cancer gastrique et le cancer du pancréas19,14.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

L'anamorelin (ONO-7643) est un agoniste sélectif de petite molécule, biodisponible par voie orale, du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance de type 1a (GHSR-1a), le récepteur endogène de la ghréline, hormone régulatrice de l'appétit et à effets anabolisants. En activant directement le GHSR-1a, l'anamorelin mime le double rôle physiologique de la ghréline : stimuler l'hypophyse antérieure pour libérer l'hormone de croissance (GH) et agir de manière centrale pour promouvoir l'appétit et les apports énergétiques9,20.

Après administration orale, l'anamorelin produit des augmentations significatives et dose-dépendantes des taux circulants de GH, suivies d'élévations soutenues du facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 (IGF-1) et de la protéine de liaison de l'IGF-3 (IGFBP-3) après plusieurs jours de traitement9. Les variations du poids corporel sont directement corrélées aux variations de l'IGF-1, identifiant l'axe somatotrope GH/IGF-1 comme le médiateur principal des effets anabolisants de l'anamorelin sur la composition corporelle9. Cet axe stimule la synthèse protéique et l'accumulation de tissu maigre, expliquant les augmentations constamment observées de la masse maigre et de la masse grasse dans les essais cliniques1,3,4,17. Les données méta-analytiques confirment des augmentations significatives de l'IGF-1 circulant (différence moyenne pondérée +51,16 ng/mL) et de l'IGFBP-3 (+0,43 µg/mL) avec l'anamorelin par rapport au placebo17.

L'anamorelin démontre une activité sélective au niveau de l'axe somatotrope. Aux doses thérapeutiques, les effets sur les autres axes hormonaux de l'hypophyse antérieure — incluant les axes gonadotrope (LH, FSH), corticotrope (ACTH) et thyréotrope (TSH) — sont négligeables, les taux hormonaux moyens restant dans les limites normales9. La prolactine est également inaffectée aux doses standard. Cette sélectivité distingue l'anamorelin des stimulants endocriniens à spectre large et contribue à son profil de tolérance favorable.

Une considération métabolique notable est que l'activation du GHSR-1a peut atténuer la sensibilité à l'insuline. Chez des volontaires sains, une augmentation dose-dépendante de la résistance à l'insuline (HOMA-IR) a été observée à 75 mg/jour mais pas aux doses de 25 ou 50 mg/jour9. Chez les patients cancéreux recevant la dose clinique de 100 mg/jour, l'hyperglycémie est le principal événement indésirable métabolique, survenant à faible fréquence dans les grands essais1,2. Les études pharmacodynamiques confirment que les gains de poids corporel observés avec l'anamorelin s'accompagnent d'une activité anabolisante étendue affectant à la fois les compartiments maigre et adipeux, avec des améliorations des biomarqueurs nutritionnels tels que la préalbumine également rapportées3,16. La dissociation entre l'accrétion de protéines du muscle squelettique et les résultats de la force musculaire fonctionnelle observée dans les essais suggère que l'accumulation de protéines musculaires squelettiques via l'axe GH/IGF-1 pourrait être incomplète ou dépendante du contexte dans le cancer avancé, reflétant potentiellement la nature multifactorielle du dysfonctionnement musculaire associé au cancer, au-delà du seul déficit anabolisant1,3,4.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
214Études
121Humaines
4Animales

L'anamorelin augmente de manière constante la masse maigre corporelle (MMC) et le poids corporel total chez les patients atteints d'un CBNPC avancé et d'une cachexie cancéreuse. Dans ROMANA 1 et ROMANA 2, l'anamorelin a produit des augmentations médianes de la MMC de +0,99 kg et +0,65 kg respectivement, comparativement à des diminutions de -0,47 kg et -0,98 kg dans les groupes placebo (p<0,0001 pour les deux)1. Un essai contrôlé randomisé (ECR) de phase 3 japonais a confirmé ces résultats, l'anamorelin produisant une augmentation de la MMC par moindres carrés de +1,38 kg contre -0,17 kg pour le placebo (p<0,0001)3. Des méta-analyses regroupant plusieurs ECR rapportent une augmentation moyenne de la MMC d'environ +1,06 à 1,36 kg et une augmentation du poids corporel total d'environ +1,56 à 1,78 kg par rapport au placebo4,5,17.

L'anamorelin améliore également les symptômes liés à l'anorexie et la qualité de vie chez les patients atteints de cachexie dans le cadre du CBNPC2,3,15. La charge symptomatique de l'anorexie-cachexie, évaluée par des échelles validées, est significativement réduite par rapport au placebo2,15,16. Les taux d'IGF-1 et d'IGFBP-3 augmentent significativement sous traitement, reflétant une activation robuste de l'axe somatotrope9,16,17. À la dose de 100 mg, une amélioration de l'appétit a été rapportée dans des analyses de sous-groupes méta-analytiques17.

Dans une analyse post hoc de ROMANA 1 et 2, les patients présentant l'inflammation systémique la plus élevée (mGPS=2), un IMC inférieur à 20 kg/m², ou une perte de poids ≥10 % pourraient tirer un bénéfice amplifiéen termes de composition corporelle et de symptômes de l'anamorelin10.

Dans un ECR portant sur le cancer gastrique, l'anamorelin a produit une augmentation numériquement plus importante de la MMC (+0,99 kg contre +0,14 kg) par rapport au groupe contrôle, bien que le critère d'évaluation principal ait été manqué de peu sur le plan de la signification statistique19. L'efficacité de l'anamorelin dans le cancer du pancréas est en cours d'investigation dans un essai enregistré actif14. Aucun bénéfice significatif sur la survie globale n'a été démontré dans les essais portant sur le CBNPC2,4,5.

§05Sécurité

L'anamorelin présente un profil de tolérance bien caractérisé dans plusieurs grands essais contrôlés randomisés. Dans les essais pivots de phase 3 ROMANA 1 et ROMANA 2, la fréquence des événements indésirables liés au traitement de grade 3-4 n'était pas significativement différente entre les groupes anamorelin et placebo1. L'événement indésirable le plus notable était l'hyperglycémie, survenant chez moins de 1 % des patients traités par anamorelin dans ROMANA 1 et chez environ 1 % dans ROMANA 21. Dans l'ensemble des données de phases 2 et 3, l'hyperglycémie et le diabète ont chacun été rapportés chez 5 % ou moins des patients2. Dans l'étude d'extension de sécurité ROMANA 3 couvrant jusqu'à 24 semaines, des événements indésirables émergents sous traitement sont survenus chez 52,2 % des patients sous anamorelin contre 55,7 % des patients sous placebo, avec des événements de grade ≥3 chez 22,4 % contre 21,6 %, et aucun décès lié au médicament signalé15.

Dans une petite étude pilote en cross-over, une hyperglycémie (n=2), des nausées (n=1) et des vertiges (n=1) ont été rapportés comme possiblement ou probablement liés à l'anamorelin, tous d'intensité légère20. Dans une analyse intégrée de phase 2, des événements de grade 3-4 incluant la fatigue, l'asthénie, la fibrillation auriculaire et la dyspnée sont chacun survenus chez environ 5 % des patients traités par anamorelin, bien que la population de cancer avancé complique l'attribution causale7. Dans des études pharmacodynamiques chez des volontaires sains, un signal de résistance à l'insuline dose-dépendant (HOMA-IR élevé) a été observé à 75 mg mais pas aux doses de 25 ou 50 mg9.

Les données méta-analytiques confirment l'absence de différence statistiquement significative dans les taux globaux d'événements indésirables ou d'événements indésirables graves entre l'anamorelin et le placebo dans sept ECR5,4. Dans l'ECR portant sur le cancer gastrique, l'hyperglycémie était le principal événement indésirable notable, de grade 1-2 chez 4 % et de grade 3 chez 1 % des patients traités par anamorelin19.

§06Histoire

L'anamorelin (code de développement ONO-7643 ; également connu sous le nom RC-1291) a été développé en tant qu'agoniste synthétique du récepteur de la ghréline, actif par voie orale et de petite molécule, s'appuyant sur la découverte des récepteurs des sécrétagogues de l'hormone de croissance et la caractérisation de la ghréline en tant que ligand endogène à la fin des années 1990. Le composé a été conçu pour répondre au besoin médical non satisfait dans la cachexie cancéreuse — un syndrome débilitant de perte de poids et de masse musculaire involontaire affectant une proportion substantielle de patients cancéreux — en exploitant les propriétés orexigènes et anabolisantes de la voie de signalisation de la ghréline dans une formulation orale pratique.

Les travaux précoces de phase 1 et pharmacodynamiques chez des volontaires sains ont établi le mécanisme d'action de l'anamorelin, confirmant la libération de GH dose-dépendante, l'élévation soutenue de l'IGF-1 et l'activation sélective de l'axe somatotrope à des doses de 25 à 75 mg par jour9. Une étude pilote en cross-over chez des patients cancéreux a démontré la preuve de concept pour le gain pondéral et l'amélioration de l'appétit avec une dose de 50 mg20. Une analyse intégrée de données d'ECR de phase 2 chez des patients atteints de cachexie cancéreuse a fourni les premières preuves du bénéfice sur la masse maigre, soutenant le passage à la phase 37.

Le programme de phase 3 pivot — ROMANA 1 et ROMANA 2 — mené chez des patients atteints de CBNPC avancé et de cachexie, a été publié dans The Lancet Oncology en 2016 et a établi l'efficacité de l'anamorelin pour l'amélioration de la masse maigre et du poids corporel1. L'étude d'extension de sécurité ROMANA 3 a caractérisé davantage le profil de tolérance à long terme15. Un essai de phase 3 japonais (ONO-7643-04) a répliqué ces résultats dans une population asiatique3, soutenant l'approbation réglementaire au Japon pour la cachexie cancéreuse. L'examen réglementaire sur les marchés occidentaux a été compliqué par l'absence d'amélioration de la force de préhension dans les essais pivots1. La recherche s'étend activement au cancer gastrique19 et au cancer du pancréas14, avec plusieurs essais enregistrés actuellement en cours.

§07Références