PwPepwise

Cagrilintide

Perte de poids

a.k.a. AM833

Analogue de l'amyline à action prolongée

Le cagrilintide est un analogue synthétique à action prolongée de l'amyline.

§Posologie en bref

3 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Monothérapie par cagrilintide (prise en charge du poids)0,3 mgHebdomadaireSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.6 sem
Association fixe CagriSema (obésité, avec ou sans diabète de type 2)2,4 mgHebdomadaireSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.16 sem
Populations est-asiatiques2,4 mgHebdomadaireSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.—

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

Le cagrilintide est un analogue synthétique à action prolongée de l'amyline, une hormone naturellement sécrétée par le pancréas conjointement à l'insuline pour contribuer à la régulation de l'appétit, de la prise alimentaire et du poids corporel. En activant les récepteurs de l'amyline dans le cerveau, le cagrilintide favorise la sensation de satiété et réduit la consommation calorique. Bien qu'il produise une perte de poids significative en monothérapie, son application la plus prometteuse réside dans la combinaison CagriSema — une association fixe hebdomadaire avec l'agoniste du récepteur GLP-1 sémaglutide, qui cible simultanément deux voies distinctes de régulation de l'appétit.

Dans de larges essais randomisés, CagriSema réduit le poids corporel d'environ 20 % en moyenne chez les adultes obèses sur 68 semaines1, et d'environ 14 % chez les personnes présentant également un diabète de type 22 — des résultats supérieurs à ceux obtenus habituellement avec le sémaglutide seul. L'association produit également des améliorations significatives de la pression artérielle3 et, chez les personnes atteintes de diabète de type 2, ramène les taux d'HbA1c à des valeurs quasi normales chez près des trois quarts des patients traités2. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont d'ordre gastro-intestinal — notamment nausées, vomissements et diarrhées — généralement légers à modérés et tendant à se résoudre avec le temps1,2,4. CagriSema fait l'objet d'investigations dans le cadre d'essais sur les critères cardiovasculaires, ainsi que dans des populations allant des patients pédiatriques aux individus présentant une hypertension résistante au traitement17,20.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

Le cagrilintide est un analogue acylé par acide gras, à action prolongée, de l'amyline humaine (polypeptide amyloïde des îlots pancréatiques, IAPP), conçu pour une administration sous-cutanée une fois par semaine. L'amyline est un peptide hormonal de 37 acides aminés co-sécrété avec l'insuline par les cellules bêta pancréatiques en réponse à l'ingestion de nutriments. L'amyline endogène exerce ses effets principalement via le récepteur de l'amyline, un complexe hétérodimérique composé du récepteur de la calcitonine (CTR) associé à l'une des trois protéines de modification de l'activité des récepteurs (RAMP1, RAMP2 ou RAMP3), les complexes contenant RAMP1 (récepteurs AMY1) étant principalement impliqués dans la régulation métabolique. Les récepteurs de l'amyline sont fortement exprimés dans l'area postrema et le noyau du tractus solitaire du tronc cérébral, régions critiques pour l'intégration des signaux de satiété, ainsi que dans l'hypothalamus. L'activation de ces récepteurs par le cagrilintide supprime l'appétit, ralentit la vidange gastrique et réduit la prise calorique, conduisant à un bilan énergétique négatif et à une réduction progressive du poids4.

L'ingénierie pharmacocinétique du cagrilintide implique une acylation par acide gras en C-terminal et des substitutions d'acides aminés conférant une résistance aux protéases et une liaison à l'albumine, produisant une demi-vie plasmatique de 159 à 195 heures et permettant une posologie hebdomadaire8. De manière importante, la co-administration de cagrilintide avec le sémaglutide 2,4 mg ne modifie pas la pharmacocinétique de l'un ou l'autre des composés, confirmant des voies de clairance métabolique non chevauchantes et soutenant une co-formulation sûre8.

La justification scientifique de l'association du cagrilintide avec le sémaglutide (un agoniste du récepteur GLP-1) repose sur la nature complémentaire et non redondante de la signalisation des récepteurs de l'amyline et du GLP-1. Les récepteurs du GLP-1 sont exprimés dans les afférences vagales, le complexe vagal dorsal et l'hypothalamus ; leur activation réduit l'appétit, ralentit la vidange gastrique, stimule la sécrétion d'insuline glucose-dépendante et supprime le glucagon. Les récepteurs de l'amyline activent des circuits neuronaux en aval qui se chevauchent mais restent distincts, particulièrement dans l'area postrema. L'engagement dual de ces voies de satiété parallèles par CagriSema produit une perte de poids additive dépassant ce que chaque agent atteint seul, la bithérapie produisant environ 6 à 7 points de pourcentage de réduction pondérale supplémentaire par rapport à la monothérapie par sémaglutide dans les essais contrôlés6,8. Chez les personnes atteintes de diabète de type 2, le double mécanisme ramène l'HbA1c à ≤6,5 % chez près des trois quarts des patients traités, suggérant à la fois une sensibilité à l'insuline améliorée et un soutien renforcé des cellules bêta via des voies hormonales complémentaires2.

Au-delà des effets sur le poids et la glycémie, CagriSema réduit la pression artérielle systolique d'environ 10,9 mmHg par rapport au placebo, un effet qui pourrait dépasser les mécanismes médiés par la perte de poids compte tenu du rôle vasorégulateur connu de la signalisation des récepteurs de l'amyline et des bénéfices cardiovasculaires établis de l'agonisme des récepteurs GLP-13. La sécurité des canaux ioniques cardiaques a été formellement évaluée : le cagrilintide à 4,5 mg ne prolonge pas l'intervalle QTcF au-delà du seuil réglementaire de 10 ms à aucun des points temporels préspécifiés, satisfaisant aux critères ICH E14 pour une étude approfondie du QT négative5.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
174Études
85Humaines
8Animales

CagriSema (cagrilintide 2,4 mg + sémaglutide 2,4 mg) réduit le poids corporel moyen de 20,4 % sur 68 semaines contre 3,0 % sous placebo chez les adultes en surpoids ou obèses sans diabète de type 2, représentant une différence de traitement estimée de −17,3 points de pourcentage (IC 95 % −18,1 à −16,6, P<0,001)1. Des proportions significativement plus élevées de participants traités par CagriSema atteignent les seuils de perte de poids ≥5 %, ≥20 %, ≥25 % et ≥30 % par rapport au placebo1. Chez les adultes en surpoids ou obèses avec diabète de type 2, CagriSema réduit le poids corporel de 13,7 % contre 3,4 % sous placebo, et 73,5 % des patients sous CagriSema atteignent une HbA1c ≤6,5 % contre 15,9 % sous placebo2.

La monothérapie par cagrilintide réduit le poids corporel de manière dose-dépendante, allant de 6,0 % à 10,8 % aux doses de 0,3 à 4,5 mg contre 3,0 % pour le placebo, la dose de 4,5 mg démontrant une supériorité par rapport au liraglutide 3,0 mg (10,8 % vs 9,0 %, P=0,03)4. En association avec le sémaglutide 2,4 mg, le cagrilintide aux doses de 1,2 à 4,5 mg réduit le poids corporel de 15 à 17 % sur 20 semaines, contre ~9,8 % pour le groupe sémaglutide seul8.

Dans une population est-asiatique, CagriSema réduit le poids corporel de 18,4 % contre 11,9 % avec le sémaglutide seul, représentant une différence de traitement estimée de −6,5 points de pourcentage (P<0,0001)6. CagriSema réduit également la pression artérielle systolique de 10,9 mmHg contre 2,8 mmHg sous placebo, et double presque la proportion de participants atteignant les objectifs tensionnels (63,0 % vs 32,0 %)3. Des méta-analyses groupées confirment que CagriSema produit environ 11 kg de perte de poids absolue supplémentaire par rapport aux comparateurs, avec des réductions du tour de taille d'environ 10 à 11 cm par rapport au placebo9,10.

§05Sécurité

Le cagrilintide et CagriSema sont associés à un profil d'effets indésirables gastro-intestinaux bien caractérisé, cohérent avec les classes des analogues de l'amyline et des agonistes du récepteur GLP-1. Dans l'essai de phase 3 REDEFINE 1, des effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus chez 79,6 % des participants traités par CagriSema contre 39,9 % dans le groupe placebo, comprenant nausées, vomissements, diarrhées, constipation et douleurs abdominales, les événements étant décrits comme principalement transitoires et de sévérité légère à modérée1. Dans l'essai REDEFINE 2 sur le diabète de type 2, des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez 72,5 % des patients sous CagriSema contre 34,4 % sous placebo2. Dans l'essai de phase 2 de recherche de dose en monothérapie, des effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus chez 41 à 63 % des participants traités par cagrilintide, les nausées constituant l'événement individuel le plus fréquent (20 à 47 %)4. L'arrêt définitif du traitement imputable aux effets indésirables était d'environ 4 % en phase 24, et l'association a présenté des taux d'arrêt modestement plus élevés par rapport à la monothérapie par sémaglutide dans l'essai REDEFINE 5 est-asiatique (10 % vs 6 %)6.

Une étude dédiée approfondie du QT a démontré que le cagrilintide 4,5 mg ne produit pas de prolongation cliniquement pertinente du QTcF, toutes les limites supérieures des intervalles de confiance à 90 % restant en dessous du seuil réglementaire de 10 ms, indiquant l'absence de risque accru de tachyarythmies ventriculaires5. Dans l'étude de combinaison de phase 1b, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 96 % des participants dans les groupes actifs et placebo, bien que les événements aient été principalement légers à modérés et que le taux élevé soit substantiellement attribuable au sémaglutide en toile de fond8. Une méta-analyse a confirmé que les effets indésirables gastro-intestinaux sont significativement plus fréquents avec CagriSema par rapport à la monothérapie ou au placebo, avec un risque relatif de 1,3210.

Aucun signal de sécurité nouveau ou inattendu au-delà du profil gastro-intestinal établi n'a été décrit dans les essais publiés1,2. La sécurité cardiovasculaire dans les populations à haut risque présentant une maladie cardiovasculaire établie est en cours d'évaluation dans un essai sur les critères cliniques en cours17.

§06Histoire

Le cagrilintide a été développé par Novo Nordisk en tant qu'analogue de l'amyline à action prolongée de nouvelle génération, s'appuyant sur les bases scientifiques établies par la pramlintide, le premier analogue synthétique de l'amyline approuvé par la FDA en 2005 pour le diabète de type 1 et de type 2. La pramlintide nécessitait plusieurs injections quotidiennes en raison d'une courte demi-vie ; le cagrilintide a été conçu avec une acylation par acide gras et des modifications structurelles pour atteindre une demi-vie de 159 à 195 heures, permettant le schéma posologique hebdomadaire qui est central à son utilité clinique8.

Le développement clinique précoce a progressé via une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de phase 1b publiée en 2021, qui a démontré que le cagrilintide co-administré avec le sémaglutide 2,4 mg était bien toléré, présentait une exposition proportionnelle à la dose et produisait des réductions du poids corporel de 15 à 17 % sur 20 semaines — établissant le signal de sécurité et d'efficacité précoce de la combinaison8. L'essai pivot de phase 2 de recherche de dose en monothérapie, également publié en 2021, a confirmé une relation dose-réponse claire de 0,3 à 4,5 mg une fois par semaine et démontré une supériorité par rapport au liraglutide 3,0 mg à la dose la plus élevée, représentant la première comparaison directe entre un analogue de l'amyline et une pharmacothérapie approuvée de l'obésité4.

Le produit combiné CagriSema a ensuite intégré le programme de phase 3 REDEFINE. Les résultats de REDEFINE 1 (obésité sans diabète)1 et REDEFINE 2 (obésité avec diabète de type 2)2 ont été publiés en juin 2025, démontrant des réductions moyennes du poids de 20,4 % et 13,7 % respectivement par rapport au placebo. REDEFINE 5, ciblant les populations est-asiatiques, a rapporté ses résultats en avril 20266. Un essai dédié sur les critères cardiovasculaires et des études d'extension à long terme sont actuellement en cours17,16, et une comparaison directe contre le tirzépatide est enregistrée15, positionnant CagriSema à la frontière de la pharmacothérapie de l'obésité.

§07Références