PwPepwise

GHRP-2

Hormone de croissance

a.k.a. Pralmorelin

Agoniste du récepteur de la ghréline

Le GHRP-2 (Growth Hormone-Releasing Peptide-2) est un peptide synthétique.

§Posologie en bref

4 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Perfusion intraveineuse (IV) — Maladie critique / Recherche neuroendocrinienne1 mcg/kg——5 j
Bolus IV — Test de stimulation aiguë1 mcg/kg———
Perfusion IV continue sur 24 heures — Protocoles de recherche chez l'adulte sain1 mcg/kg———
Administration intranasale50–200 mcg2×/jourIntranasalPulvérisé dans le nez.48 sem

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

Le GHRP-2 (Growth Hormone-Releasing Peptide-2) est un peptide synthétique qui stimule l'hypophyse pour induire la sécrétion d'hormone de croissance (GH). Il agit en activant des récepteurs spécifiques dans le cerveau et l'hypophyse qui amplifient les pulses naturels de GH de l'organisme, ce qui en fait un outil puissant pour étudier et potentiellement restaurer la sécrétion de GH dans diverses pathologies.

Dans la recherche clinique, le GHRP-2 a démontré des effets robustes de stimulation de la GH dans une large gamme de populations, notamment chez les adultes en bonne santé, les femmes ménopausées et les patients en état critique prolongé. Dans les études portant sur la maladie critique prolongée, la perfusion continue de GHRP-2 produit des augmentations de 4 à 10 fois de la sécrétion pulsatile de GH et élève de façon significative les taux d'IGF-1 dans les 24 heures5, tout en semblant réduire le catabolisme protéique et favoriser la récupération anabolique3. En association avec d'autres thérapies hormonales, le GHRP-2 pourrait contribuer à restaurer simultanément le fonctionnement coordonné de plusieurs axes hormonaux11. Les recherches montrent également que l'efficacité du GHRP-2 est influencée par des facteurs tels que les taux d'hormones sexuelles, l'âge et la masse adipeuse, avec des rôles modulateurs joués à la fois par les œstrogènes et la testostérone1,9,13. Ses effets sur la promotion de la croissance chez les enfants déficients en GH par voie intranasale semblent limités20, soulignant que la voie d'administration et la pathologie sous-jacente sont des déterminants importants du résultat clinique.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

Le GHRP-2 (pralmoreline ; His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂) est un hexapeptide synthétique sécrétagogue de la GH qui agit comme agoniste au niveau du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance de type 1a (GHS-R1a), le récepteur canonique du peptide orexigène endogène qu'est la ghréline. En activant le GHS-R1a à la fois au niveau hypothalamique et hypophysaire, le GHRP-2 amplifie la libération de GH par des mécanismes partiellement indépendants de, mais synergiques avec, l'axe de régulation canonique GHRH/somatostatine. Au niveau du somatotrope hypophysaire, le couplage du GHS-R1a aux protéines Gq/11 élève le calcium intracellulaire via l'activation de la phospholipase C, déclenchant directement l'exocytose de la GH. Au niveau hypothalamique, on pense que le GHRP-2 supprime le tonus somatostatinergique et potentialise l'activité des neurones à GHRH, amplifiant collectivement l'amplitude des pics de sécrétion de GH sans modifier la fréquence des pulses10.

La distinction fonctionnelle entre les voies du GHRP-2 et de la GHRH est démontrée par leur sensibilité différentielle aux modulateurs physiologiques. La graisse viscérale abdominale est le principal déterminant négatif de l'efficacité de la GHRH (R²=0,41), tandis que l'IGF-1 est le principal déterminant positif de l'efficacité du GHRP-2 (R²=0,31)17, suggérant que le GHRP-2 agit par une voie GHS-R régulée par rétroaction qui est plus indépendante du tonus somatostatinergique induit par l'adiposité. L'efficacité du GHRP-2 est également notablement préservée lors d'un hypogonadisme à court terme expérimentalement induit — contrairement aux réponses médiées par la GHRH — et est indépendante de la graisse viscérale abdominale, de l'IGF-1 et des concentrations d'IGFBP dans ces conditions16.

Les hormones sexuelles stéroïdiennes sont des modulateurs importants de la signalisation du GHRP-2. L'estradiol potentialise sélectivement la voie du GHRP-2 : il augmente de 1,58 fois la libération maximale incrémentielle de GH stimulée par le GHRP-2 dans des conditions basales et restaure la GH stimulée par le GHRP-2 de la suppression par autofeedback (potentialisation de 1,7 fois sous auto-inhibition par la GH), sans affecter significativement la libération de GH stimulée par la GHRH9. Cette sélectivité suggère que l'estradiol sensibilise spécifiquement la voie GHS-R/effecteur plutôt qu'agir par un mécanisme somatotrope généralisé. La testostérone prédit indépendamment et positivement la sécrétion pulsatile de GH stimulée par le GHRP-21, l'estradiol dérivé par aromatisation médiateur probable d'une partie de cet effet chez l'homme14. Les mécanismes périphériques dépendant du REα modulent la forme d'onde (durée et forme) des pics de sécrétion de GH, tandis que le GHRP-2 allonge la durée des pics de sécrétion de GH indépendamment du statut en estradiol18.

Au-delà de l'axe GH, le GHRP-2 exerce des effets neuroendocriniens plus larges. Il stimule la sécrétion de cortisol via une présumée activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien par le GHS-R1a exprimé dans les neurones régulant les corticotropes15, et élève modestement la prolactine10. De manière unique, le GHRP-2 — mais pas la GHRH ni la TRH — synchronise la sécrétion pulsatile nocturne de GH, de TSH et de prolactine simultanément chez les patients en état critique11, impliquant un rôle pour un ligand endogène de type GHRP plus large dans la coordination de la rythmicité de l'antéhypophyse. Lorsqu'il est administré à des patients en état critique avec une maladie prolongée, la perfusion de GHRP-2 réactive l'axe somatotrope avec une pulsatilité préservée et une inhibition de rétroaction appropriée, normalisant les taux d'IGF-1, d'IGFBP-3 et de la sous-unité acido-labile dans les 24 à 48 heures3,4,5, démontrant que la réactivité des somatotropes reste intacte même dans les états sévèrement cataboliques.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
223Études
119Humaines
76Animales

Le GHRP-2 stimule de façon robuste la sécrétion pulsatile de GH dans plusieurs populations et contextes d'administration. Chez les patients en état critique présentant une pulsatilité spontanée de la GH émoussée, la perfusion IV continue à 1 mcg/kg/heure produit des augmentations de 4 à 6 fois de la concentration moyenne de GH et de l'amplitude des pics de sécrétion de GH, avec une élévation de 61 % de l'IGF-1 sérique dans les 24 heures5. L'administration combinée avec la GHRH amplifie davantage ces effets, dépassant une amplification de 10 fois de la GH et produisant des augmentations de l'IGF-1 de 106 % en 45 heures4. Ces effets synergiques sur l'axe GH/IGF-1 ont été répliqués dans plusieurs essais contrôlés randomisés indépendants portant sur la maladie critique3,4,5,6,7,8.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, la perfusion continue de GHRP-2 sur 24 heures produit une augmentation de 7,7 fois de la GH sérique moyenne et une élévation d'environ 102 mcg/L de l'IGF-110, la réponse en GH étant encore amplifiée d'environ 8,8 fois en association avec l'estradiol oral12.

Dans le contexte de la maladie critique prolongée, la perfusion de GHRP-2 combinée à la TRH pendant cinq jours augmente l'ostéocalcine de 19 %, élève la leptine de 32 % et réduit le rapport urée/créatinine, indiquant une diminution du catabolisme protéique3. La thérapie à triple association (GHRP-2 + TRH + GnRH) augmente en outre la testostérone jusqu'à 312 % et réduit davantage l'ureagénèse6.

Le GHRP-2 synchronise également de manière unique la sécrétion pulsatile de GH, de TSH et de prolactine chez les patients en état critique — un effet non obtenu par la GHRH ou la TRH seules11, suggérant un rôle coordinateur neuroendocrinien plus large.

L'efficacité du GHRP-2 est modulée par les hormones sexuelles stéroïdiennes, l'âge et l'adiposité. La testostérone prédit positivement les réponses en GH stimulées par le GHRP-21, l'estradiol restaure sélectivement la GH stimulée par le GHRP-2 de la suppression par rétroaction automatique9, et l'IMC prédit négativement les réponses pulsatiles en GH lors de la perfusion de GHRP-214. L'âge atténue indépendamment les réponses en GH au GHRP-2, les femmes ménopausées présentant environ 29 à 38 % des réponses en pics de GH observées chez les femmes préménopausées19.

Le GHRP-2 intranasale chez les enfants déficients en GH, bien que stimulant la sécrétion endogène de GH, n'a pas produit d'améliorations significatives du score d'écart-type de la taille ni des taux d'IGF-1 sur 48 semaines20, indiquant que des pulses transitoires de GH par cette voie sont insuffisants pour promouvoir la croissance dans cette population.

§05Sécurité

Dans plusieurs essais contrôlés randomisés impliquant à la fois des volontaires sains et des patients en état critique, le GHRP-2 administré par perfusion IV a démontré un profil de tolérance généralement acceptable. Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans les études utilisant des protocoles de perfusion continue à 1 mcg/kg/heure sur des périodes allant de 21 heures à 5 jours3,4,5,6,8.

Les effets endocriniens hors cible les plus constamment observés comprennent des élévations modestes du cortisol et de la prolactine. Dans une étude de perfusion de 24 heures chez des femmes ménopausées en bonne santé, le GHRP-2 a produit une augmentation d'environ 32 % du cortisol sérique et une augmentation de 76 % de la prolactine, sans effets significatifs sur la LH, la FSH ou la TSH10. Le GHRP-2 stimule également de façon aiguë la sécrétion de cortisol, avec un pic de cortisol environ 47 % au-dessus des valeurs basales en conditions contrôlées salines, un effet qui augmente avec l'âge15. Chez les patients en état critique, les taux de cortisol n'ont pas été significativement modifiés par la perfusion de GHRP-2 malgré des élévations préexistantes, suggérant l'absence de stimulation excessive de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans ce contexte5.

Un signal important identifié dans la littérature sur la maladie critique est que le GHRP-2 seul, et le GHRP-2 combiné à la TRH, ont été associés à des augmentations du lactate sérique et de la numération leucocytaire au jour 5 de perfusion, des effets absents dans le groupe à triple association (GHRP-2 + TRH + GnRH)6. Ce signal métabolique mérite d'être pris en compte dans les scénarios de réactivation hormonale incomplète.

La perfusion de GHRP-2 a également été rapportée comme supprimant la sécrétion pulsatile de TSH d'environ 50 % chez les patients en état critique et comme antagonisant la libération de TSH stimulée par la GHRH7, une observation pertinente lors d'une utilisation envisagée chez des patients présentant déjà une fonction de l'axe thyréotrope compromise.

L'administration intranasale chez les enfants sur 48 semaines était bien tolérée, sans événement indésirable spécifique rapporté20.

Aucune donnée sur les interactions médicamenteuses, la cancérogenèse ou la sécurité à long terme au-delà des fenêtres de perfusion de 5 jours n'est disponible dans les études examinées.

§06Histoire

Le GHRP-2 appartient à une famille de peptides synthétiques libérateurs de GH développés pour la première fois dans les années 1970 et 1980 grâce à des études systématiques des relations structure-activité sur les analogues de l'enképhaline par Cyril Bowers et ses collègues, qui ont découvert que certains pentapeptides dérivés des opioïdes stimulaient de manière inattendue la libération de GH. Ces travaux fondateurs ont finalement conduit à l'identification du GHRP-6 et, par la suite, au GHRP-2 (pralmoreline) plus puissant, qui a démontré une puissance supérieure de stimulation de la GH avec des effets indésirables d'ordre opioïde réduits.

Une avancée décisive est survenue avec la découverte du récepteur GHS-R1a à la fin des années 1990 et l'identification de la ghréline en 1999 comme son ligand endogène, repositionnant rétroactivement le GHRP-2 en tant que mimétique synthétique de la ghréline. Ceci a replacé le GHRP-2 dans un cadre physiologique plus large impliquant l'appétit, l'homéostasie énergétique et la régulation de la GH.

Du milieu des années 1990 aux années 2010, un programme de recherche très productif dirigé par Greet Van den Berghe, Johan Veldhuis et Bowers a généré des preuves fondamentales sur les actions neuroendocriniennes du GHRP-2 dans la maladie critique3,4,5,6,7,8 et dans les populations de sujets sains vieillissants1,9,10,12,13. Ces études ont établi le paradigme synergique GHRH+GHRP-24,5, le potentiel de réactivation multi-axiale dans la maladie critique6 et la modulation complexe de l'efficacité du GHRP-2 par les hormones sexuelles stéroïdiennes1,9,12.

Au Japon, la pralmoreline (GHRP-2) a reçu une autorisation réglementaire en tant qu'agent diagnostique pour le test du déficit en GH. Le développement clinique en tant qu'agent promoteur de la croissance chez les enfants déficients en GH par voie intranasale a été évalué mais n'a pas démontré d'efficacité significative sur la croissance20. La recherche sur le rôle du GHRP-2 dans la récupération neuroendocrinienne, le vieillissement et la régulation métabolique se poursuit dans plusieurs centres académiques.

§07Références