PwPepwise

Hexarelin

Hormone de croissance

a.k.a. His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 · HexaHRP · Examorelin · GHRP-6 · Growth hormone-releasing peptide-6

GHRP puissant

L'hexarelin est un hexapeptide synthétique développé en tant que sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHS) — un composé.

§Posologie en bref

5 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Administration intraveineuse (IV)0,50–0,64 mcg/kg———
Administration sous-cutanée (SC)1,5–3,0 mcg/kg———
Administration intranasale20 mcg/kg—IntranasalPulvérisé dans le nez.—
Administration orale10–40 mg—OralPris par voie orale.—
Considérations posologiques liées à l'âge2 mcg/kg———

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

L'hexarelin est un hexapeptide synthétique développé en tant que sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHS) — un composé qui stimule la libération endogène de l'hormone de croissance (HC). Il agit principalement en activant un récepteur cérébral et hypophysaire sensible à la ghréline, signal naturel de faim et de libération de l'HC. Dans les études cliniques, l'hexarelin a constamment stimulé une libération robuste d'HC sur une large gamme de doses et de voies d'administration, notamment intraveineuse, sous-cutanée et même orale10. Au-delà de la libération de l'HC, l'hexarelin semble exercer des effets directs sur le cœur indépendants de l'HC, des études humaines précoces ayant rapporté une amélioration de la fonction de pompe cardiaque7. Il pourrait également stimuler la libération d'autres hormones, dont le cortisol et la prolactine6, et aurait la capacité d'activer les cellules ostéoformatrices17 et d'inhiber la lipolyse dans des modèles précliniques16. Comparé à la ghréline native, l'hexarelin ne semble pas perturber la régulation de la glycémie, ce qui suggère un profil métabolique potentiellement favorable2. Ses effets sécrétagogues sur l'HC sont influencés par l'âge — les réponses sont atténuées chez les sujets âgés mais peuvent être partiellement restaurées par l'association de l'hexarelin à d'autres agents3,12. La recherche sur les actions cardiovasculaires, métaboliques et osseuses de l'hexarelin est en cours de développement actif, les résultats précliniques soutenant un large éventail d'activités biologiques médiées par des voies réceptoriales classiques et nouvelles9,14,15.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

L'hexarelin (His-D-2-méthyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide sécrétagogue synthétique de l'hormone de croissance (GHS) qui fonctionne comme agoniste du récepteur des sécrétagogues de l'HC de type 1a (GHS-R1a), également connu sous le nom de récepteur de la ghréline4,5. Le GHS-R1a est un récepteur couplé aux protéines G exprimé principalement dans l'hypothalamus et l'hypophyse, où la liaison de l'hexarelin stimule la sécrétion d'HC par un mécanisme impliquant à la fois une stimulation directe des somatotropes hypophysaires et une suppression du tonus somatostatinergique (SS) hypothalamique11. Contrairement à la GHRH, qui agit uniquement au niveau hypophysaire, le mécanisme d'action de l'hexarelin intègre une résistance partielle à la perfusion de somatostatine exogène, et potentialise de façon unique la libération d'HC lors du retrait de la SS — effet non observé avec la GHRH seule — suggérant que l'hexarelin pourrait également faciliter la libération endogène de GHRH au niveau hypothalamique11. Les réponses en HC synergiques observées lors de la combinaison de l'hexarelin avec la GHRH sont cohérentes avec ces mécanismes complémentaires opérant sur des sites distincts3,5.

L'activité libératrice d'HC de l'hexarelin est additive avec la CRH exogène au niveau de l'axe HHS, mais pas avec l'analogue de l'AVP desmopressine, indiquant que sa stimulation de la sécrétion d'ACTH et de cortisol est médiée principalement par la libération endogène d'arginine vasopressine (AVP) plutôt que par la CRH1. Les voies des récepteurs opioïdes ne sont pas nécessaires aux effets libérateurs d'HC de l'hexarelin, comme l'a confirmé la non-interférence de la naloxone, bien qu'il puisse exister une convergence partielle entre la signalisation GHS et opioïde spécifiquement pour l'activation de l'axe HHS6.

Une distinction pharmacologique critique de l'hexarelin par rapport à la ghréline native est l'absence de perturbation métabolique : bien qu'il produise une activation comparable du GHS-R1a et une sécrétion d'HC, l'hexarelin n'élève pas de façon aiguë la glycémie ni ne supprime l'insuline2, et contrairement à la ghréline, ne stimule pas la libération d'aldostérone5. Cela suggère que les effets métaboliques et surrénaliens de la ghréline impliquent des sous-types réceptoriaux ou des actions directes pancréatiques/surrénaliennes non partagées par les peptides GHS synthétiques.

L'hexarelin interagit également avec des systèmes réceptoriaux au-delà du GHS-R1a. Des études de liaison par radioligands dans des tissus périphériques humains ont identifié des sites de liaison à haute affinité pour l'hexarelin dans le myocarde, les glandes surrénales, les gonades, les artères et le foie, qui ne peuvent pas être déplacés par la ghréline ni par le GHS non peptidique MK-0677 — impliquant fortement un sous-type réceptorial distinct spécifique aux GHS peptidiques dans les tissus non endocriniens14. Dans le tissu cardiaque, CD36 a été identifié comme l'une de ces protéines de liaison alternatives médiant les effets cardiovasculaires de l'hexarelin ; l'activation de CD36 par l'hexarelin dans des cœurs perfusés isolés a produit une vasoconstriction coronaire dose-dépendante, un effet absent chez les modèles animaux déficients en CD369. Dans les adipocytes, l'hexarelin inhibe la lipolyse stimulée par l'isoprotérénol via un site de liaison à haute affinité non-GHS-R1a16. Ces interactions réceptoriales périphériques pourraient expliquer les effets inotropes positifs indépendants de l'HC observés dans les études cardiaques humaines7.

Sur le plan pharmacocinétique, les réponses maximales en HC surviennent environ 30 minutes après l'injection IV et retournent à la valeur basale dans les 240 minutes, avec une demi-vie sérique estimée de l'HC d'environ 55 minutes4. La biodisponibilité sous-cutanée est d'environ 77 % par rapport à la voie IV, tandis que les biodisponibilités intranasale et orale sont respectivement d'environ 4,8 % et 0,3 %10.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
208Études
65Humaines
68Animales

L'hexarelin est un sécrétagogue de l'HC efficace chez l'homme, confirmé par de multiples études bien répliquées. Une relation dose-réponse claire a été établie pour l'administration IV, avec une libération quasi maximale d'HC obtenue à 2 mcg/kg4. Les concentrations plasmatiques maximales en HC d'environ 55 ng/mL après 2 mcg/kg IV représentent une augmentation d'environ 14 fois par rapport au placebo4, et l'hexarelin produit constamment une libération d'HC supérieure à celle de la GHRH à dose équivalente5,10. Les réponses en HC sont robustes et hautement reproductibles lors d'administrations répétées10, et une libération d'HC biologiquement significative a également été démontrée par les voies sous-cutanée et orale10,13.

L'efficacité sécrétagogue sur l'HC est significativement modulée par l'âge — les réponses sont substantiellement atténuées chez les sujets âgés par rapport aux adultes plus jeunes3,12 — mais peuvent être largement restaurées par la co-administration d'arginine ou de GHRH3,12, suggérant que des mécanismes de régulation neuroendocrinienne plutôt qu'une altération au niveau des récepteurs sous-tendent cette différence liée à l'âge.

Au-delà de la sécrétion d'HC, l'hexarelin a été rapporté comme améliorant la fraction d'éjection ventriculaire gauche chez l'homme de façon indépendante de l'HC7, stimulant la prolifération des ostéoblastes et les marqueurs de différenciation dans des modèles osseux précliniques17, et inhibant la lipolyse dans des préparations d'adipocytes via une voie réceptoriale nouvelle16. L'hexarelin et les composés GHS apparentés ont également été démontrés comme inhibant la prolifération cellulaire de carcinomes mammaires in vitro15, et les peptides analogues de l'hexarelin semblent activer les voies neuronales oxytocinergiques liées à la fonction sexuelle dans des modèles animaux19.

§05Sécurité

L'hexarelin a démontré une bonne tolérance générale dans de multiples études humaines à des doses allant de 0,5 à 3,0 mcg/kg administrées par voie intraveineuse, sous-cutanée, intranasale et orale4,10. Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans aucun des résumés publiés examinés. L'observation aiguë la plus fréquemment notée était une augmentation faible mais statistiquement significative de l'appétit après administration IV, évaluée par des échelles visuelles analogiques1. Les paramètres hémodynamiques, dont la fréquence cardiaque et la pression artérielle moyenne, sont restés stables dans une étude cardiovasculaire utilisant l'hexarelin IV7.

L'hexarelin stimule l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), produisant des élévations mesurables de l'ACTH et du cortisol1,6, et augmente également transitoirement la prolactine5,6. Ces co-activations hormonales sont pertinentes pour les considérations de sécurité à long terme, en particulier dans les populations sensibles à l'élévation du cortisol. Contrairement à la ghréline native, l'hexarelin ne perturbe pas de façon aiguë l'homéostasie glucidique ni ne supprime la sécrétion d'insuline chez les volontaires sains2, ce qui représente une distinction favorable sur le plan de la sécurité métabolique.

Dans des études précliniques sur le tissu cardiaque, l'hexarelin a été montré comme induisant une vasoconstriction coronaire via l'activation du récepteur CD369, et des effets inotropes négatifs sur des préparations isolées de muscle cardiaque ont été observés avec des peptides GHS apparentés18. La signification clinique de ces résultats dans la physiologie cardiovasculaire humaine intacte est en cours de caractérisation dans des recherches en cours. Des sites de liaison spécifiques à l'hexarelin ont été identifiés dans un large éventail de tissus périphériques humains, notamment le myocarde, les glandes surrénales, les gonades, le foie et les poumons14, indiquant un engagement réceptorial systémique étendu au-delà de l'axe hypothalamo-hypophysaire.

§06Histoire

L'hexarelin a été développé au début des années 1990 par Europeptides (ultérieurement associé à Deghenghi et ses collaborateurs) dans le cadre d'un programme visant à créer des peptides de libération de l'hormone de croissance synthétiques (GHRP) à potentiel amélioré et à nouvelles voies d'administration, par rapport au GHRP-6 de première génération. La séquence hexapeptidique du composé (His-D-2-méthyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) a été conçue pour optimiser l'activité sécrétagogue de l'HC tout en maintenant une résistance à la dégradation par les peptidases4.

La première caractérisation pharmacocinétique et de la relation dose-réponse chez l'homme a été publiée en 1994, établissant une libération d'HC IV dose-dépendante avec une DE50 d'environ 0,50–0,64 mcg/kg et démontrant une activité significative par voies sous-cutanée, intranasale et orale4,10 — cette dernière représentant une avancée notable par rapport aux composés GHS peptidiques antérieurs. Les études initiales ont rapidement établi la supériorité de l'hexarelin sur la GHRH en termes de puissance libératrice d'HC10, et au milieu des années 1990, le peptide était utilisé comme outil de recherche pour explorer le système réceptorial des sécrétagogues de l'HC alors non caractérisé6,11.

La découverte et la caractérisation de la ghréline en 2001 comme ligand endogène du GHS-R1a ont transformé la compréhension du mécanisme d'action de l'hexarelin, des études comparatives confirmant une pharmacologie réceptorielle partagée mais non identique entre l'hexarelin et la ghréline2,5. Les travaux parallèles du début des années 2000 ont révélé les effets cardiaques indépendants de l'HC de l'hexarelin et identifié CD36 comme récepteur myocardique de l'hexarelin9, ouvrant une voie de recherche cardiovasculaire distincte. L'identification de sites de liaison aux GHS dans le tissu des carcinomes mammaires15 et les ostéoblastes17 a encore élargi le paysage biologique des peptides GHS. Aujourd'hui, l'hexarelin demeure un composé de recherche important pour l'investigation de la biologie des récepteurs GHS, de la régulation neuroendocrinienne et de la pharmacologie cardiaque des GHS.

§07Références