PwPepwise

Macimorelin

Hormone de croissance

a.k.a. Macrilen

Agoniste oral de la ghréline

La macimorelin est un peptide synthétique actif par voie orale.

§Posologie en bref

2 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Protocole diagnostique adulte approuvé (DGHCA)0,5 mg/kg—OralPris par voie orale.—
Protocole pédiatrique expérimental0,25 mg/kg—OralPris par voie orale.—

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

La macimorelin est un peptide synthétique actif par voie orale qui stimule la glande hypophysaire pour déclencher la sécrétion d'hormone de croissance (GH) en mimant la ghréline, l'hormone naturelle de la faim. Elle est approuvée par la FDA et l'Agence européenne des médicaments (EMA) comme test diagnostique du déficit en hormone de croissance chez l'adulte (DGHCA), une affection pouvant résulter de tumeurs hypophysaires, d'un traumatisme crânien ou d'autres causes affectant l'hypophyse11.

Administrée en dose orale unique, la macimorelin déclenche de manière fiable la sécrétion de GH, et le pic de concentration plasmatique de GH qui en résulte est utilisé pour confirmer ou exclure un déficit en GH. Dans les essais cliniques pivots, la macimorelin a atteint une sensibilité de 92 % et une spécificité de 96 % pour le diagnostic du DGHCA en utilisant un seuil diagnostique de GH de 5,1 ng/mL, avec une reproductibilité de 97 % lors des tests répétés1,3. Par rapport au test de tolérance à l'insuline (TTI) — l'ancienne référence standard — la macimorelin offre une alternative substantiellement plus sûre et plus pratique, le TTI nécessitant l'induction d'une hypoglycémie potentiellement dangereuse tandis que la macimorelin est prise par voie orale et ne présente aucun risque d'hypoglycémie1. Au-delà de son usage diagnostique approuvé, des chercheurs explorent activement les effets de la macimorelin sur d'autres axes hormonaux et son utilité potentielle dans le diagnostic du déficit en GH en pédiatrie8,14.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

La macimorelin (AEZS-130) est un agoniste peptidomimétique synthétique biodisponible par voie orale du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance de type 1a (GHSR-1a), également connu sous le nom de récepteur de la ghréline. En se liant et en activant le GHSR-1a dans l'hypothalamus et l'hypophyse antérieure, la macimorelin mime le ligand endogène ghréline, déclenchant une cascade de signalisation en aval principalement via l'activation de la phospholipase C couplée à Gαq/11, conduisant à la mobilisation du calcium intracellulaire médiée par l'inositol trisphosphate (IP3) et à l'activation de la protéine kinase C. Il en résulte la libération coordonnée d'hormone de croissance par les cellules somatotropes de l'hypophyse antérieure1,5.

L'activation du GHSR-1a par la macimorelin stimule également les neurones hypothalamiques pour libérer de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), qui agit en synergie avec l'effet hypophysaire direct pour amplifier la sécrétion de GH. À la dose orale approuvée de 0,5 mg/kg, les concentrations maximales de GH sont généralement atteintes dans les 45 à 60 minutes suivant l'administration1,14. Le profil pharmacocinétique chez des adultes sains montre un temps médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale (tmax) de 0,5 à 0,75 heure et une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 3,5 heures aux doses thérapeutiques, s'étendant à environ 8,3 heures aux doses suprathérapeutiques (2,0 mg/kg), suggérant une pharmacocinétique non linéaire à des expositions plus élevées5. L'exposition globale au médicament (AUC et Cmax) est moins que proportionnelle à la dose dans la plage de 0,5 à 2,0 mg/kg, et des réponses de GH paradoxalement plus faibles sont observées à la dose de 2,0 mg/kg par rapport aux doses de 0,5 et 1,0 mg/kg, pouvant refléter une désensibilisation ou une saturation du GHSR-1a à une occupation réceptorielle supraphysiologique5.

Au-delà de l'axe somatotrope, le GHSR-1a est exprimé de manière étendue dans l'ensemble des populations cellulaires hypophysaires et de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Conformément à cette distribution, la macimorelin produit des augmentations transitoires de la prolactine et de la thyroxine libre (fT4), ainsi qu'une suppression de la TSH, en plus d'augmentations non dose-dépendantes de l'ACTH et du cortisol4,5. Ces effets hormonaux secondaires reflètent la distribution étendue du récepteur GHSR-1a mais sont transitoires et auto-limités dans le contexte d'une administration diagnostique en dose unique.

Notablement, la macimorelin ne semble pas engager les voies osmotiques ou glucopriviques gouvernant la sécrétion de vasopressine (AVP/copeptine). Contrairement au glucagon ou à la stimulation par solution saline hypertonique, la macimorelin ne produit aucune perturbation glycémique significative et aucune augmentation des taux de copeptine4,15. Cette distinction mécanistique confirme que l'agonisme du récepteur de la ghréline est pharmacologiquement découplé de la libération d'AVP par l'hypophyse postérieure chez l'humain, et ne stimule pas non plus la sécrétion d'ocytocine ni de neurophysine-I13,20. Chez les sujets pédiatriques, les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux des adultes, avec une Cmax et une AUC dose-proportionnelles dans la plage de 0,25 à 1,0 mg/kg et des temps de pic de GH de 30 à 60 minutes, soutenant la transposition du modèle pharmacodynamique adulte aux populations plus jeunes14,18. La pharmacologie cardiaque de la macimorelin inclut un allongement de l'intervalle QTcF, compatible avec une activité hors-cible sur les canaux hERG observée avec certains peptidomimétiques, ce qui justifie une attention particulière chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques2,5.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
78Études
26Humaines
0Animales

La macimorelin est le premier et unique test oral de stimulation de l'hormone de croissance approuvé par la FDA et l'EMA pour le diagnostic du déficit en GH chez l'adulte11. Dans un essai contrôlé randomisé (ECR) multicentrique pivot — la base de données probantes principale pour l'approbation réglementaire — la macimorelin a atteint une sensibilité de 92 % et une spécificité de 96 % par rapport à la référence standard ITT en utilisant un seuil de GH unifié de 5,1 ng/mL, avec une reproductibilité de 97 % lors des tests répétés et un taux d'évaluabilité du test de 99 % contre 82 % pour le TTI1,3,7. L'analyse post hoc des performances diagnostiques à quatre seuils (2,8 ; 4,0 ; 5,1 et 6,5 ng/mL) a confirmé que 5,1 ng/mL offre l'équilibre optimal entre sensibilité et spécificité, avec des valeurs d'AUC sous la courbe ROC dépassant systématiquement 0,99 indépendamment de l'âge, de l'IMC ou du sexe10,16. Dans une étude de validation antérieure, la macimorelin a démontré sa non-infériorité par rapport au test de référence arginine+GHRH avec une AUROC de 0,999.

La stimulation de la GH est robuste et cohérente : à la dose approuvée de 0,5 mg/kg, des concentrations moyennes de GH au pic d'environ 31,9 ng/mL sont atteintes chez des adultes sains5, et les pics de GH sont observés environ 45 à 60 minutes après la prise chez les adultes comme chez les sujets pédiatriques14. La macimorelin produit également des augmentations mesurables de la prolactine et de la T4 libre, et supprime la TSH4, bien qu'il s'agisse d'effets pharmacologiques plutôt que de critères diagnostiques recherchés.

La macimorelin ne stimule pas la sécrétion de copeptine/vasopressine, ce qui l'exclut comme outil diagnostique du diabète insipide4,15. Elle ne stimule pas non plus l'ocytocine ni la neurophysine-I chez des adultes sains13,20. Dans un contexte préclinique distinct, la macimorelin semble réduire la fréquence et la durée des crises dans un modèle d'épilepsie pharmacorésistante, et cette application fait l'objet de recherches actives19.

Les données sur l'efficacité diagnostique en pédiatrie sont en cours d'émergence : les études en phase précoce démontrent une pharmacocinétique dose-proportionnelle et une stimulation robuste de la GH dans les 30 à 60 minutes à des doses de 0,25 à 1,0 mg/kg chez les enfants et adolescents14,18, avec un essai confirmateur de phase 3 en pédiatrie actuellement en cours8.

§05Sécurité

La macimorelin est généralement bien tolérée à la dose diagnostique approuvée de 0,5 mg/kg. Dans l'ensemble des essais cliniques pivots chez l'adulte, aucun événement indésirable grave imputable à la macimorelin n'a été rapporté, et le médicament a été systématiquement décrit comme bien toléré1,3,9. Dans une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique dédiée en dose unique, des événements indésirables apparus sous traitement ont été rapportés chez 35,7 % des participants dans l'ensemble des groupes de doses, mais tous étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolus spontanément ; la céphalée était l'événement indésirable lié au médicament le plus fréquemment rapporté5.

Un signal de sécurité cardiaque cliniquement notable a été identifié. Une étude QT/QTc approfondie utilisant une dose suprathérapeutique de 2,0 mg/kg — soit quatre fois la dose diagnostique approuvée — a produit un allongement maximal moyen du QTcF de 9,61 ms (IC 90 % : 7,81–11,41 ms), la borne supérieure de l'intervalle de confiance dépassant le seuil réglementaire de préoccupation de 10 ms aux temps 3 et 4 heures2. À la dose approuvée de 0,5 mg/kg, un allongement du QTcF d'environ 10 à 11 ms a également été observé dans l'étude pharmacocinétique dans l'ensemble des groupes actifs5. Un allongement asymptomatique de l'intervalle QT a été rapporté comme événement indésirable grave lié au médicament dans l'essai de validation en phase précoce9. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques préexistants ou recevant des médicaments concomitants allongeant le QT.

Au-delà de la stimulation de la GH, il a été montré que la macimorelin augmente transitoirement la prolactine et la T4 libre tout en supprimant la TSH4, et produit des augmentations transitoires non dose-dépendantes de l'ACTH et du cortisol5. Ces effets sur les axes hypophysaires sont auto-limités dans le contexte d'une dose diagnostique unique mais représentent une activité pharmacologique s'étendant au-delà de l'axe somatotrope.

Dans des études d'escalade de doses en pédiatrie (n=24, âgés de 2 à moins de 18 ans), aucun événement indésirable lié à la macimorelin n'a été rapporté pour des doses de 0,25 à 1,0 mg/kg, ce qui soutient la tolérabilité du composé chez les patients plus jeunes, bien que la taille de l'échantillon soit réduite14,18.

Par comparaison, le test de tolérance à l'insuline conventionnel comporte un risque connu d'hypoglycémie sévère et est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles épileptiques, une cardiopathie ischémique et d'autres affections — des risques que la macimorelin évite entièrement1,3.

§06Histoire

La macimorelin a été synthétisée dans le cadre d'un programme plus large visant à développer des agonistes oralement actifs, non peptidiques et peptidomimétiques du récepteur de la ghréline capables de stimuler la sécrétion de GH — un domaine de recherche apparu à la suite de la découverte du récepteur GHSR-1a dans les années 1990 et de l'identification ultérieure de la ghréline comme son ligand endogène en 1999. Le composé, initialement désigné AEZS-130, a été développé par Æterna Zentaris comme outil diagnostique pour remédier aux limitations pratiques des tests de stimulation de GH existants, notamment le test de tolérance à l'insuline, qui nécessite l'induction d'une hypoglycémie et est contre-indiqué chez les populations de patients vulnérables.

Une étude de validation initiale publiée en 2013 a établi la précision diagnostique de la macimorelin par rapport à la référence standard arginine+GHRH, rapportant une AUROC de 0,99 et un seuil diagnostique de GH d'environ 2,7 ng/mL9. Un ECR multicentrique pivot a ensuite comparé la macimorelin directement au TTI dans une large cohorte multinationale, fournissant la base de données probantes principale pour l'approbation réglementaire1,6. La FDA a accordé l'approbation de la macimorelin (nom de marque Macrilen) en décembre 2017 comme premier test oral de stimulation de GH pour le diagnostic du DGHCA aux États-Unis, suivie de l'autorisation de l'EMA en janvier 201911. Le seuil diagnostique optimal de GH a été ultérieurement affiné de 2,8 ng/mL initialement étudié à 5,1 ng/mL sur la base d'analyses post hoc, ce qui a amélioré la sensibilité tout en maintenant la spécificité1,10,16. Les recherches se sont depuis élargies pour étudier l'utilité de la macimorelin dans le diagnostic du déficit en GH en pédiatrie8,14 et pour caractériser son profil pharmacologique plus large4,5, avec un développement clinique actif se poursuivant dans de multiples contextes.

§07Références