PwPepwise

Tesamorelin

Hormone de croissance

a.k.a. Egrifta

Analogue de la GHRH

La tésamoréline est un analogue synthétique de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH).

§Posologie en bref

4 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Lipodystrophie associée au VIH (indication approuvée par la FDA)2 mg1×/jourSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.26–52 sem
Stéatohépatite non alcoolique (NAFLD) associée au VIH2 mg1×/jourSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.12 mois
Fonction cognitive chez les personnes âgées / trouble cognitif léger1 mg1×/jourSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.—
Adultes obèses avec sécrétion réduite d'hormone de croissance2 mg1×/jourSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.12 mois

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

La tésamoréline est un analogue synthétique de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), le signal naturel de l'organisme pour stimuler la production d'hormone de croissance. Plutôt que d'introduire directement l'hormone de croissance, elle agit en activant l'hypophyse pour libérer l'hormone de croissance selon un schéma pulsatile plus physiologiquement normal, ce qui entraîne une élévation des taux d'insulin-like growth factor 1 (IGF-1).

L'effet le mieux établi de la tésamoréline est une réduction significative du tissu adipeux viscéral — la graisse métaboliquement délétère qui s'accumule en profondeur dans l'abdomen. Chez les personnes vivant avec le VIH qui développent un excès de graisse abdominale comme effet indésirable du traitement antirétroviral, la tésamoréline réduit la graisse viscérale d'environ 15 % par rapport au placebo1,5, tout en améliorant les taux de triglycérides1,4 et le rapport cholestérol total/HDL1,5. Ces bénéfices nécessitent un traitement continu pour être maintenus2,4. Au-delà de la composition corporelle, la tésamoréline réduit la stéatose hépatique dans la stéatohépatite non alcoolique associée au VIH7, et des recherches préliminaires suggèrent qu'elle pourrait soutenir la fonction cognitive chez les personnes âgées et celles présentant un trouble cognitif léger3. Elle est approuvée par la FDA pour la lipodystrophie associée au VIH et dispose d'un profil d'innocuité bien caractérisé, plusieurs essais cliniques n'ayant pas mis en évidence de détérioration cliniquement significative du contrôle glycémique malgré sa stimulation de l'axe hormone de croissance1,2,5,8,16.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

La tésamoréline (TH9507) est un analogue synthétique de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) humaine endogène, constitué de la séquence complète de 44 acides aminés de la GHRH(1-44) conjuguée à un groupement acide trans-3-hexénoïque en position N-terminale, conférant une stabilité plasmatique accrue et une résistance à la dégradation enzymatique par rapport à la GHRH native.

La tésamoréline se lie au récepteur de la GHRH (GHRHR) et l'active ; il s'agit d'un récepteur couplé à la protéine Gs exprimé principalement sur les cellules somatotropes de l'hypophyse antérieure. L'activation du récepteur stimule l'adénylyl cyclase, augmente l'AMPc intracellulaire et déclenche à la fois la synthèse et la sécrétion pulsatile de l'hormone de croissance (GH). Contrairement à l'administration exogène continue de GH, la tésamoréline préserve le schéma pulsatile physiologique de la sécrétion de GH, ce qui serait à l'origine de son profil de sécurité métabolique favorable — en particulier l'absence de dysrégulation glycémique cliniquement significative observée dans plusieurs essais malgré une élévation substantielle de l'IGF-11,2,5. La GH sécrétée en réponse à la tésamoréline agit sur les tissus périphériques, principalement le foie, pour stimuler la synthèse de l'IGF-1, avec une augmentation de l'IGF-1 de 81 à 117 % au-dessus des valeurs corrigées par rapport au placebo dans les études cliniques1,3.

Au niveau tissulaire, l'activation de l'axe GH/IGF-1 favorise la lipolyse de manière préférentielle dans le tissu adipeux viscéral (TAV), qui est caractérisé par une densité plus élevée de récepteurs à la GH et une plus grande sensibilité lipolytique que le tissu adipeux sous-cutané. Cette sensibilité spécifique au dépôt explique la réduction sélective de la graisse viscérale — sans perte significative de graisse sous-cutanée — observée de manière constante dans les essais5,8,11. La réduction du TAV entraîne à son tour des améliorations des triglycérides circulants, du rapport cholestérol total/HDL et des taux d'adiponectine, ainsi que des réductions des biomarqueurs fibrinolytiques et inflammatoires incluant l'antigène tPA ; ces associations restent significatives après ajustement sur les variations de l'IGF-1, indiquant qu'elles sont médiées par le remodelage du tissu adipeux plutôt que par la signalisation directe GH/IGF-16,9.

Dans le foie, les effets de la tésamoréline s'étendent au-delà de la régulation lipidique indirecte. L'analyse transcriptomique hépatique de spécimens de biopsie provenant de personnes infectées par le VIH atteintes de NAFLD révèle une surexpression des ensembles de gènes impliqués dans la phosphorylation oxydative et une sous-expression des voies inflammatoires, de réparation tissulaire et de prolifération cellulaire15. Le FGF21 — une hépatokine élevée comme réponse compensatoire à la stéatose hépatique — diminue en association avec la réduction de la stéatose hépatique sous traitement par tésamoréline, cette réduction corrélant avec les améliorations de la GGT et de l'indice de fibrose FIB-418. Dans les études de fonction mitochondriale, les augmentations de l'IGF-1 induites par la tésamoréline corrèlent significativement avec les améliorations de la cinétique de récupération de la phosphocréatine mesurée par spectroscopie par résonance magnétique ³¹P, suggérant une amélioration médiée par l'IGF-1 de la capacité oxydative mitochondriale du muscle squelettique19. Dans le système nerveux central, 20 semaines de traitement par tésamoréline augmentent les taux de GABA dans plusieurs régions cérébrales, augmentent le N-acétylaspartylglutamate (NAAG) dans le cortex frontal dorsolatéral et diminuent le myo-inositol dans le cortex cingulaire postérieur, les variations de l'IGF-1 corrélant avec les variations du GABA (r=0,47), ce qui est compatible avec une voie médiée par l'IGF-1 pour la modulation neurochimique centrale13.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
146Études
89Humaines
1Animales

Lipodystrophie viscérale associée au VIH : La tésamoréline à 2 mg/jour réduit le tissu adipeux viscéral d'environ 15 % par rapport au placebo sur 26 semaines chez les personnes infectées par le VIH présentant une accumulation de graisse abdominale, comme démontré dans plusieurs ECR indépendants et une analyse groupée de Phase 31,2,5. Avec un traitement continu, les réductions atteignent environ 18 % à 52 semaines4,5. Les triglycérides sont réduits d'environ 37 à 50 mg/dL par rapport au placebo1,5,8, et le rapport cholestérol total/HDL s'améliore de manière significative1,5. Les résultats concernant l'image corporelle évalués par les patients et les médecins s'améliorent également2,5. Les effets sont sélectifs pour la graisse viscérale, le tissu adipeux sous-cutané et l'IMC n'étant pas significativement affectés5,11. La masse maigre augmente modestement avec le traitement11. Les bénéfices métaboliques — y compris les améliorations lipidiques — sont directement proportionnels au degré de réduction du tissu adipeux viscéral (TAV) obtenu, et les patients qui n'atteignent pas une réduction significative du TAV présentent un bénéfice métabolique atténué9.

Stéatohépatite non alcoolique associée au VIH : La tésamoréline réduit la fraction lipidique hépatique de 4,1 points de pourcentage en valeur absolue (−37 % en valeur relative) par rapport au placebo sur 12 mois, 35 % des patients traités atteignant une normalisation de la stéatose hépatique contre 4 % sous placebo7. Une réduction de la stéatose hépatique a également été observée dans une étude plus petite de 6 mois12. Une modulation favorable des signatures transcriptomiques hépatiques — incluant une surexpression des voies de phosphorylation oxydative et une sous-expression des ensembles de gènes inflammatoires et fibrotiques — a été rapportée dans des spécimens de biopsie hépatique15.

Populations métaboliques non infectées par le VIH : Chez les adultes obèses présentant une sécrétion réduite d'hormone de croissance, la tésamoréline réduit le tissu adipeux viscéral, les triglycérides, la protéine C-réactive et l'épaisseur intima-média carotidienne par rapport au placebo sur 12 mois8. Des bénéfices lipidiques ont également été observés chez des patients diabétiques de type 2 à la dose de 2 mg16.

Fonction cognitive : La tésamoréline pourrait améliorer les scores composites cognitifs globaux et la fonction exécutive chez les adultes âgés en bonne santé et les adultes présentant un trouble cognitif léger après 20 semaines de traitement3. Des augmentations associées des taux cérébraux de GABA et des diminutions du myo-inositol — un biomarqueur élevé dans la pathologie d'Alzheimer — ont été rapportées13.

Immunomodulation et inflammation : La tésamoréline pourrait réduire les marqueurs circulants d'activation immunitaire et les marqueurs fibrinolytiques inflammatoires chez les personnes infectées par le VIH, avec des effets corrélant avec le degré de réduction de la graisse viscérale6,17.

Niveau de preuve : Solide pour la lipodystrophie associée au VIH ; Modérée pour la NAFLD associée au VIH ; Préliminaire pour la fonction cognitive et les indications métaboliques hors VIH.

Justification de la cotation : La cotation Solide pour la lipodystrophie associée au VIH est soutenue par plusieurs grands ECR indépendants atteignant leurs critères d'évaluation principaux prédéfinis1,2,4,5, une analyse groupée de Phase 35 et une méta-analyse11, avec des tailles d'effet cohérentes entre les essais — base de l'approbation par la FDA. La cotation Modérée pour la NAFLD associée au VIH reflète un seul ECR correctement dimensionné atteignant son critère d'évaluation principal7, soutenu par des données mécanistiques de biopsie et transcriptomiques15, mais nécessitant une réplication indépendante et une confirmation histologique des résultats sur la fibrose. La cotation Préliminaire pour la fonction cognitive reflète un seul ECR correctement dimensionné3 avec des données neurochimiques à l'appui13 mais sans réplication indépendante. Les résultats métaboliques hors VIH et immunomodulateurs6,8,16,17 sont également cotés Préliminaire, chacun étant soutenu par des essais uniques sans réplication dans des cohortes indépendantes.

§05Sécurité

La tésamoréline a été évaluée dans plusieurs grands essais contrôlés randomisés et une méta-analyse, établissant collectivement un profil d'innocuité bien caractérisé.

Innocuité glycémique : Dans les essais sur la lipodystrophie associée au VIH, aucune modification cliniquement significative de la glycémie à jeun ou de l'HbA1c n'a été observée malgré des augmentations substantielles de l'IGF-1 (jusqu'à 108 ng/mL au-dessus du placebo)1,2,5. Une augmentation transitoire précoce de la glycémie à jeun a été notée à 2 semaines dans une étude, mais s'est résolue à 6 mois12. Dans un essai dédié chez des patients atteints de diabète de type 2, la tésamoréline n'a pas modifié significativement la réponse à l'insuline, la glycémie à jeun ou l'HbA1c sur 12 semaines, et aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une perte de contrôle du diabète16. Dans l'essai sur la fonction cognitive, une augmentation de 35 % de l'insuline à jeun a été observée spécifiquement chez les adultes présentant un trouble cognitif léger, bien que les taux soient restés dans les limites normales3.

Effets indésirables fréquents : La méta-analyse a identifié l'arthralgie, la myalgie, les paresthésies et les réactions au site d'injection (incluant l'érythème) comme les effets indésirables les plus fréquemment rapportés11. Les plaintes au site d'injection étaient plus fréquentes dans le bras tésamoréline de l'essai sur la NAFLD7. Dans les études cognitives, 68 % des participants traités par GHRH ont rapporté des effets indésirables contre 36 % dans le groupe placebo, bien que les événements aient été généralement légers3.

Innocuité immunologique : Les numérations des lymphocytes T CD4+ n'ont pas été affectées par le traitement par tésamoréline dans les populations infectées par le VIH11, et la tésamoréline a été associée à des réductions plutôt qu'à des augmentations des marqueurs circulants d'inflammation et d'activation immunitaire17.

Élévation de l'IGF-1 : Les taux d'IGF-1 augmentent substantiellement avec le traitement par tésamoréline — de 81 à 117 % selon la population étudiée1,3 — et une surveillance des taux d'IGF-1 est justifiée pendant le traitement.

Rétinopathie diabétique : Un essai randomisé dédié a été enregistré pour évaluer si la tésamoréline augmente le risque de développement ou de progression d'une rétinopathie diabétique chez les patients infectés par le VIH présentant concomitamment un diabète de type 2, reflétant une surveillance réglementaire appropriée de ce risque théorique20.

Durabilité des effets : Les bénéfices sont conditionnés à la poursuite du traitement ; la graisse viscérale se réaccumule rapidement à l'arrêt du traitement2,4, ce qui constitue une considération cliniquement importante pour la planification thérapeutique à long terme plutôt qu'une préoccupation de sécurité en tant que telle.

§06Histoire

La tésamoréline est issue de recherches sur le potentiel thérapeutique des analogues synthétiques de la GHRH en tant qu'alternative à l'hormonothérapie substitutive directe par GH. Le composé a été développé par Theratechnologies, une société biopharmaceutique canadienne, l'innovation clé étant la conjugaison de la séquence complète de 44 acides aminés de la GHRH à un groupement acide trans-3-hexénoïque, améliorant substantiellement la stabilité du peptide par rapport à la GHRH native.

Le développement clinique a été motivé par le besoin médical non satisfait important chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral combiné, qui développent fréquemment une lipodystrophie associée au VIH — un syndrome défigurant et métaboliquement délétère caractérisé par une accumulation de graisse viscérale, une hyperlipidémie et une insulinorésistance. Le premier essai contrôlé randomisé pivot de Phase 3, publié dans le New England Journal of Medicine en 2007, a démontré une réduction robuste de la graisse viscérale et des améliorations lipidiques avec un profil d'innocuité acceptable1. Un second grand ECR et des données d'extension à long terme ont suivi2,4, et l'analyse groupée des deux essais de Phase 3 a consolidé davantage les bases de preuves en matière d'efficacité et d'innocuité5.

En novembre 2010, la Food and Drug Administration américaine a approuvé la tésamoréline (nom de marque EGRIFTA) pour la réduction de l'excès de graisse abdominale chez les adultes infectés par le VIH atteints de lipodystrophie — premier et, au moment de l'approbation, seul traitement pharmacologique approuvé pour cette indication1. Des recherches ultérieures ont étendu les bases de preuves à la NAFLD associée au VIH7,12,15, au vieillissement cognitif3,13, aux populations métaboliques non infectées par le VIH8,16 et à l'immunomodulation17, reflétant une reconnaissance croissante des conséquences métaboliques larges de la dérégulation de l'axe GH. Le composé demeure un domaine actif d'investigation clinique et translationnelle.

§07Références