PwPepwise

Liraglutide

Gewichtsverlust

a.k.a. Saxenda · Victoza

Täglicher GLP-1-Agonist

Liraglutid ist ein synthetisches Analogon des Glucagon-ähnlichen Peptids-1 (GLP-1), eines natürlich vorkommenden Hormons.

§Dosierung auf einen Blick

4 Protokolle · aus der Forschung
WofürDosisHäufigkeitWieDauer
Typ-2-Diabetes (Blutzuckerkontrolle)0,6 mg1×/TagSubkutanDirekt unter die Haut ins Fettgewebe gespritzt.—
Chronisches Gewichtsmanagement (Adipositas, mit oder ohne Typ-2-Diabetes)3,0 mg1×/TagSubkutanDirekt unter die Haut ins Fettgewebe gespritzt.—
Prädiabetes / Diabetesprävention3,0 mg1×/TagSubkutanDirekt unter die Haut ins Fettgewebe gespritzt.160 Wo
Kombination mit körperlichem Training3,0 mgTäglich——

Näherungswerte aus der Forschung — vor der Dosierung überprüfen.

§01Zusammenfassung

Liraglutid ist ein synthetisches Analogon des Glucagon-ähnlichen Peptids-1 (GLP-1), eines natürlich vorkommenden Hormons, das nach dem Essen aus dem Darm freigesetzt wird und bei der Regulierung des Blutzuckers, des Appetits und des Körpergewichts eine wichtige Rolle spielt. Durch die Nachahmung dieses Hormons signalisiert Liraglutid der Bauchspeicheldrüse, bei steigendem Blutzucker Insulin freizusetzen, unterdrückt den Appetit und verlangsamt die Magenentleerung – was zu bedeutsamen Verbesserungen bei einer Reihe von Stoffwechselerkrankungen führt.

In einer Dosis von 1,8 mg täglich senkt Liraglutid den Blutzucker (HbA1c) wirksamer als Sulfonylharnstoffe und DPP-4-Inhibitoren beim Typ-2-Diabetes, während es gleichzeitig eine Gewichtsreduktion bewirkt und den Blutdruck senkt4,5,14. In einer höheren Dosis von 3,0 mg täglich erzeugt Liraglutid eine klinisch bedeutsame Gewichtsabnahme bei adipösen Personen – wobei über 63 % der behandelten Personen mindestens 5 % ihres Körpergewichts verloren, verglichen mit 27 % unter Placebo2 – und reduziert das Risiko, bei Personen mit Prädiabetes einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, über drei Jahre um etwa 79 %11. Bei Personen mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung reduziert Liraglutid das Risiko des kardiovaskulären Todes und der Gesamtmortalität1. Das Medikament reduziert auch kombinierte Endpunkte für Nierenerkrankungen bei Personen mit Typ-2-Diabetes3. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur – hauptsächlich Übelkeit und Durchfall –, die in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt sind und im Laufe der Zeit abnehmen4,6.

Dies ist die laienverständliche Zusammenfassung. Mechanismus, Dosierung, Evidenzbasis und die veröffentlichte Literatur finden sich in den Abschnitten unten — jede Aussage ist mit ihrer Quelle verknüpft.

§02Im Detail

Liraglutid ist ein langwirksames acyliertes Analogon des humanen Glucagon-ähnlichen Peptids-1 (GLP-1) mit einer Aminosäuresequenzhomologie von etwa 97 % gegenüber dem endogenen GLP-1(7-37). Eine C-16-Fettsäurekette ist über einen Glutaminsäure-Linker an Lysin an Position 26 (K26) gebunden, was eine nicht-kovalente Bindung an Albumin ermöglicht und die Plasmahalbwertszeit auf etwa 13 Stunden verlängert – ausreichend für eine einmal tägliche subkutane Dosierung, verglichen mit der Halbwertszeit von wenigen Minuten des nativen GLP-11,2. Diese Fettsäuremodifikation verleiht dem Molekül auch Resistenz gegenüber der proteolytischen Spaltung durch Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), dem primären Abbauweg für endogenes GLP-1.

Liraglutid wirkt als vollständiger Agonist am GLP-1-Rezeptor (GLP-1R), einem Klasse-B-G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der in pankreatischen Betazellen, Herzgewebe, Niere, Gehirn und Gefäßsystem exprimiert wird. Nach der Bindung aktiviert GLP-1R die Adenylatzyklase über Gs-Proteinkopplung, erhöht das intrazelluläre zyklische AMP (cAMP) und aktiviert die Proteinkinase A (PKA), welche die glukoseabhängige Insulinsekretion aus pankreatischen Betazellen potenziert. Entscheidend ist, dass dieser insulinotrope Effekt glukoseabhängig ist, was bedeutet, dass die Insulinfreisetzung nur bei erhöhten Blutglukosekonzentrationen verstärkt wird – die primäre mechanistische Grundlage für das in klinischen Studien beobachtete geringe Hypoglykämierisiko4,5. Liraglutid unterdrückt gleichzeitig die Glukagonsekretion aus pankreatischen Alphazellen auf glukoseabhängige Weise und reduziert damit die postprandiale Hyperglykämie weiter8.

Jenseits des Pankreas aktiviert Liraglutid GLP-1R im Hypothalamus und Hirnstamm, wodurch appetitzügelnde neuronale Schaltkreise aktiviert werden, die die Kalorienaufnahme reduzieren und die Magenentleerung verlangsamen – zusammen bewirken diese Mechanismen den anhaltenden Gewichtsverlust, der sowohl bei 1,8 mg als auch bei 3,0 mg beobachtet wird2,6,7. Das Ausmaß des Gewichtsverlusts ist dosisabhängig im Bereich von 1,2–3,0 mg6. Senkungen des systolischen Blutdrucks um 4–7 mmHg, die in Studien beobachtet wurden, werden als Kombination aus Gewichtsverlust, natriuretischen Effekten und direkter vaskulärer GLP-1R-Signalübertragung angesehen8,9,10. Die GLP-1R-Aktivierung in der Niere reduziert die tubuläre Natriumrückresorption und trägt zu den beobachteten Senkungen der Albuminurie und kombinierten renalen Endpunkte bei3.

Die in der LEADER-Studie beobachtete Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (HR 0,78 für kardiovaskulären Tod)1 lässt sich nicht allein durch glykämische oder gewichtsbezogene Verbesserungen erklären. Der Überlebensvorteil ohne statistisch signifikante Senkungen nicht-tödlicher Myokardinfarkte oder Schlaganfälle deutet auf mögliche antientzündliche, antifibrotische oder antiarrhythmische Mechanismen auf Ebene des kardialen GLP-1R hin – ein Bereich aktiver mechanistischer Forschung. Umgekehrt spiegelt der konsistente Anstieg der Ruhefrequenz um etwa 7 Schläge/min unter Liraglutid15,16 eine sympathomimetische Aktivität an kardialen GLP-1R wider – ein Effekt, der durch gleichzeitiges Ausdauertraining abgeschwächt zu werden scheint16 und bei Patienten mit vorbestehender kardialer Überleitungsstörung oder reduzierter Ejektionsfraktion besondere Aufmerksamkeit erfordert12,15. Liraglutid verbessert auch mehrere Marker der Betazellfunktion, darunter HOMA-B, C-Peptid und das Proinsulin-zu-Insulin-Verhältnis, was auf eine mögliche Erhaltung der Betazellmasse oder -funktion über akute Sekretagonisten-Effekte hinaus hindeutet8.

§04Evidenz & Wirksamkeit

Evidenzbasis
270Studien
158Human
16Tier

Liraglutid hat in gut ausgestatteten randomisierten kontrollierten Studien eine robuste, replizierte Wirksamkeit in mehreren eigenständigen Therapiebereichen nachgewiesen.

Glykämische Kontrolle beim Typ-2-Diabetes: Liraglutid in Dosen von 1,2–1,8 mg täglich senkt den HbA1c signifikant um etwa 0,84–1,50 % gegenüber einer Sulfonylharnstoff-Monotherapie5, um etwa 1,0 % gegenüber Glimepirid als Zusatz zu Metformin4, um etwa 1,33 % gegenüber Insulin glargin bei Dreifach-Hintergrundtherapie9 und um etwa 0,60 Prozentpunkte mehr als Sitagliptin als Zusatz zu Metformin14. Die Dosis von 1,8 mg übertrifft die Dosis von 1,2 mg durchgehend hinsichtlich der glykämischen Senkung über die gesamte LEAD-Studienreihe4,5,9,10. In Kombination mit Metformin und Rosiglitazon senkt Liraglutid den HbA1c um 1,5 % im Vergleich zu 0,5 % unter Placebo8.

Gewichtsmanagement bei Adipositas: Liraglutid 3,0 mg bewirkt einen mittleren Gewichtsverlust von etwa 8,4 kg gegenüber 2,8 kg unter Placebo (Nettodifferenz −5,6 kg) über 56 Wochen bei nicht-diabetischen Personen mit Adipositas2 und 6,4 kg gegenüber 2,2 kg bei Patienten mit Typ-2-Diabetes7. Über 63 % der behandelten Personen erreichen einen Körpergewichtsverlust von ≥5 %2. Ein dosisabhängiger Gewichtsverlust von 4,8 kg (1,2 mg) bis 7,2 kg (3,0 mg) gegenüber 2,8 kg unter Placebo wurde nachgewiesen, wobei die Dosis von 3,0 mg Orlistat überlegen war6. Die Gewichtserhaltung nach einem anfänglichen diätinduzierten Gewichtsverlust wird durch Liraglutid 3,0 mg ebenfalls signifikant verbessert, wobei 81,4 % einen Gewichtsverlust von ≥5 % gegenüber dem Ausgangswert in der Einlaufphase beibehielten, verglichen mit 48,9 % unter Placebo13. Die Kombination von Liraglutid 3,0 mg mit strukturiertem Training erzeugt den größten Gesamtgewichtsverlust (−9,5 kg netto gegenüber Placebo) und exklusive Verbesserungen der Insulinsensitivität und der kardiorespiratorischen Fitness16.

Diabetesprävention: Liraglutid 3,0 mg reduziert das Risiko des Auftretens eines Typ-2-Diabetes bei Personen mit Prädiabetes und Adipositas über 160 Wochen um etwa 79 % (HR 0,21)11.

Kardiovaskuläre Endpunkte: Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung reduziert Liraglutid 1,8 mg den primären kombinierten MACE-Endpunkt (HR 0,87), die kardiovaskuläre Mortalität um 22 % (HR 0,78) und die Gesamtmortalität um 15 % (HR 0,85) gegenüber Placebo1.

Renale Endpunkte: Liraglutid reduziert den kombinierten renalen Endpunkt um 22 % gegenüber Placebo beim Typ-2-Diabetes (HR 0,78), hauptsächlich bedingt durch eine 26%ige Reduktion der neu auftretenden persistierenden Makroalbuminurie3.

Obstruktive Schlafapnoe: Liraglutid 3,0 mg reduziert den Apnoe-Hypopnoe-Index nach 32 Wochen signifikant um 12,2 gegenüber 6,1 Ereignissen/Stunde unter Placebo (Behandlungsdifferenz −6,1 Ereignisse/h), wobei der Nutzen signifikant mit dem Ausmaß des Gewichtsverlusts assoziiert ist17.

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion: Liraglutid verbessert die klinische Stabilität, die Herzfunktion oder die Mortalität bei Patienten mit fortgeschrittener HFrEF nicht12,15.

Pädiatrische Adipositas: Liraglutid 3,0 mg reduziert den BMI-Standard-Deviation-Score bei adipösen Jugendlichen gegenüber Placebo signifikant (geschätzte Differenz −0,22)20.

§05Sicherheit

Liraglutid wurde in groß angelegten, langfristigen randomisierten kontrollierten Studien an mehreren Patientenpopulationen untersucht, was ein gut charakterisiertes Sicherheitsprofil ergibt.

Gastrointestinale Effekte sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei allen Dosen und Indikationen. Übelkeit tritt bei 11–27 % der mit Liraglutid behandelten Personen auf, abhängig von Dosis und Population4,14; Erbrechen und Durchfall werden ebenfalls mit höherer Häufigkeit als unter Placebo berichtet6,2. Diese Effekte sind überwiegend vorübergehend, leicht bis mittelschwer ausgeprägt und nehmen bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeit ab4.

Hypoglykämierisiko ist gering, wenn Liraglutid ohne Insulin oder Sulfonylharnstoffe eingesetzt wird, mit Raten vergleichbar zu Placebo4,5. In Kombination mit Sulfonylharnstoffen sind die Raten leichter Hypoglykämien gegenüber Placebo erhöht, jedoch deutlich niedriger als unter Sulfonylharnstoff allein10. Beim Typ-1-Diabetes erhöht Liraglutid die Raten symptomatischer Hypoglykämien und ist bei 1,8 mg mit einem signifikanten Anstieg von Hyperglykämie mit Ketose assoziiert19.

Kardiovaskuläre Sicherheit: In einer großen Endpunktstudie reduzierte Liraglutid die kardiovaskuläre Mortalität und war nicht mit übermäßigen unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung assoziiert1. Bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion erhöht Liraglutid jedoch die Herzfrequenz um etwa 7 Schläge/min und ist mit einer höheren Rate schwerwiegender kardialer unerwünschter Ereignisse assoziiert (10 % gegenüber 3 % für Placebo)15. Eine separate Herzinsuffizienzstudie zeigte keinen signifikanten Nutzen und eine numerisch höhere Rehospitalisierungsrate (41 % gegenüber 34 %) unter Liraglutid12, was bei HFrEF-Populationen zu Vorsicht mahnt.

Pankreatitis: Die Inzidenz von Pankreatitis war in der LEADER-Studie numerisch niedriger in der Liraglutid-Gruppe als unter Placebo1, und in der 56-wöchigen SCALE-Diabetes-Studie wurden keine Pankreatitisfälle berichtet7.

Cholelithiasis: Gallsteinbildung wurde häufiger in der Liraglutid-Monotherapiegruppe im Vergleich zur Kombination aus körperlichem Training und Liraglutid beobachtet, was darauf hindeutet, dass körperliche Aktivität dieses Risiko teilweise abschwächen kann16.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in Langzeit-Adipositasstudien unter Liraglutid 3,0 mg gegenüber Placebo moderat häufiger auf (15 % gegenüber 13 %)11 und 6,2 % gegenüber 5,0 % in kürzeren 56-wöchigen Studien2.

Arzneimittelantikörper entwickelten sich bei etwa 9,8 % der mit Liraglutid behandelten Patienten in einer Studie, ohne berichtete klinische Relevanz9.

Pädiatrische Sicherheit: Bei Jugendlichen traten gastrointestinale unerwünschte Ereignisse bei 64,8 % der mit Liraglutid behandelten Teilnehmer gegenüber 36,5 % unter Placebo auf, und 10,4 % brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. In der Liraglutid-Gruppe wurde ein Suizid dokumentiert, der als wahrscheinlich nicht behandlungsbedingt eingestuft wurde, was die Bedeutung der psychiatrischen Überwachung in dieser Population unterstreicht20.

§06Geschichte

Liraglutid entstand aus der Erforschung des Inkretin-Systems – der darmbürtigen Hormonachse, die die postprandiale Insulinsekretion verstärkt. Nach der Charakterisierung von GLP-1 als potentes insulinotropes Peptid in den späten 1980er Jahren wurde das therapeutische Interesse durch seine sehr kurze Plasmahalbwertszeit (1–2 Minuten) aufgrund des raschen DPP-4-Abbaus gedämpft. Wissenschaftler von Novo Nordisk entwickelten Liraglutid in den 1990er Jahren durch die Bindung einer C-16-Fettsäure an ein modifiziertes GLP-1-Grundgerüst, was die Albuminbindung und Proteolysefestigkeit ermöglichte und zu einer mit einmal täglicher Dosierung vereinbaren Halbwertszeit führte.

Das pivotale LEAD-Kliniktrialprogramm (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), bestehend aus sechs großen Phase-3-RCTs, etablierte die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid über mehrere Kombinationstherapien beim Typ-2-Diabetes zwischen 2008 und 20104,5,8,9,10,14. Liraglutid 1,2 mg und 1,8 mg (Victoza) erhielten 2009 die Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur und im Januar 2010 die FDA-Zulassung für das Management des Typ-2-Diabetes.

Das SCALE-Kliniktrialprogramm etablierte anschließend die Dosis von 3,0 mg für das Adipositasmanagement2,6,7,13 und führte im Dezember 2014 zur FDA-Zulassung von Liraglutid 3,0 mg (Saxenda) – dem ersten GLP-1-Rezeptoragonisten, der spezifisch für das chronische Gewichtsmanagement zugelassen wurde. Die wegweisende LEADER-Studie zu kardiovaskulären Endpunkten, veröffentlicht im Jahr 2016, zeigte signifikante Senkungen der kardiovaskulären Mortalität und der Gesamtmortalität1 und machte Liraglutid gemäß den wichtigsten Leitlinien zur bevorzugten Therapie bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Nachfolgende Analysen bestätigten nephroprotektive Effekte3 und Wirksamkeit bei Prädiabetes-Populationen11. Die FDA-Zulassung für adoleszente Adipositas folgte 202020 und erweiterte damit den therapeutischen Anwendungsbereich weiter.

§07Quellen