PwPepwise

Mazdutide

Perte de poids

a.k.a. IBI362

Double agoniste GLP-1 / glucagon

Le mazdutide (également connu sous le nom d'IBI362) est un peptide injectable à administration hebdomadaire unique.

§Posologie en bref

3 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Obésité / Surpoids (sans diabète)4 mg1×/semaine—48 sem
Diabète de type 24 mg1×/semaineOralPris par voie orale.28 sem
Indications émergentes / Investigationnelles4 mg1×/semaineSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.60 sem

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

Le mazdutide (également connu sous le nom d'IBI362) est un peptide injectable à administration hebdomadaire unique qui active simultanément deux récepteurs hormonaux dans l'organisme — le récepteur du peptide de type glucagon-1 (GLP-1R) et le récepteur du glucagon (GCGR). Cette double action amplifie les bénéfices métaboliques observés avec les thérapies ciblant uniquement le GLP-1 : l'activation du récepteur GLP-1 supprime l'appétit et améliore la glycémie, tandis que l'activation du récepteur du glucagon apporte une combustion des graisses et une dépense énergétique supplémentaires significatives. Ensemble, ces effets produisent des réductions importantes et durables du poids corporel ainsi que des améliorations de la santé cardiométabolique.

Dans de larges essais contrôlés randomisés, le mazdutide réduit le poids corporel d'environ 11 à 14 % sur 48 semaines chez les adultes en surpoids ou obèses1, et réduit l'HbA1c jusqu'à 2,15 % chez les personnes atteintes de diabète de type 2 tout en produisant simultanément une perte de poids de 5 à 8 % sur 24 semaines3. À des doses investigationnelles plus élevées de 9 mg, des réductions de poids avoisinant 13 % ont été observées à 24 semaines10, et à 16 mg, des données de phase précoce montrent une perte de poids d'environ 20 à 21 % à 20 semaines9. Le mazdutide améliore également un large éventail de marqueurs cardiométaboliques, notamment les lipides sanguins, la pression artérielle et la glycémie à jeun1,3. Ses effets indésirables gastro-intestinaux sont cohérents avec ceux des autres agents de sa classe et sont pour la plupart légers à modérés1,2,3. La recherche s'étend activement à des indications supplémentaires, notamment la stéatose hépatique, l'insuffisance cardiaque et l'obésité de l'adolescent11,12,15,18.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

Le mazdutide (IBI362) est un peptide synthétique double agoniste conçu pour activer simultanément le récepteur du peptide de type glucagon-1 (GLP-1R) et le récepteur du glucagon (GCGR). Il est structuralement dérivé du squelette peptidique du glucagon natif, modifié pour conférer un co-agonisme équilibré aux deux cibles réceptoriales ainsi qu'une conjugaison à un acide gras permettant une demi-vie prolongée et supportant une administration sous-cutanée hebdomadaire — un profil pharmacocinétique analogue à celui des autres agonistes du récepteur GLP-1 acylés tels que le semaglutide1,4.

L'activation du GLP-1R médie les effets incrétines bien caractérisés : stimulation glucose-dépendante de la sécrétion d'insuline pancréatique, suppression du glucagon par les cellules alpha, ralentissement de la vidange gastrique et suppression de l'appétit médiée par voie centrale via les voies de signalisation hypothalamiques et du tronc cérébral3,5. Ces mécanismes réduisent collectivement les excursions glycémiques postprandiales, abaissent la glycémie plasmatique à jeun, réduisent l'HbA1c et diminuent l'apport calorique2,3,5. Le co-agonisme du GCGR apporte des bénéfices métaboliques mécanistiquement distincts et additifs : l'activation du récepteur du glucagon dans le foie améliore l'oxydation des acides gras hépatiques et augmente la dépense énergétique par des effets thermogéniques, augmentant la perte de poids au-delà de ce que l'agonisme du GLP-1R seul peut atteindre2,4,5. La différence de magnitude de perte de poids entre le mazdutide et l'agoniste pur du GLP-1 qu'est le dulaglutide — environ 5,76 % de réduction de poids supplémentaire à la dose de 6 mg2 — fournit la preuve clinique que le co-agonisme du GCGR contribue substantiellement au profil d'effet métabolique global.

Au niveau cellulaire, le GLP-1R et le GCGR sont tous deux des récepteurs couplés aux protéines G qui signalisent principalement via la voie Gs/adénylyl cyclase/AMPc, activant la protéine kinase A (PKA) et ses cibles transcriptionnelles et métaboliques en aval. Dans les cellules bêta pancréatiques, l'élévation de l'AMPc médiée par le GLP-1R potentialise la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose de manière glucose-dépendante, ce qui explique le faible risque hypoglycémique incrémentiel observé dans les essais cliniques (environ 10 % avec le mazdutide versus 8 % avec le placebo)5. La signalisation médiée par le GCGR dans le tissu adipeux brun et blanc et le muscle squelettique pourrait contribuer à une augmentation de la thermogenèse découplée et de l'activité mitochondriale, soutenant davantage la dépense énergétique accrue observée avec le double agonisme par rapport à la monothérapie par GLP-14,6.

Au-delà des résultats glycémiques et pondéraux, le mécanisme à double récepteur du mazdutide semble produire de larges bénéfices cardiométaboliques, avec des améliorations documentées dans les bilans lipidiques, la pression artérielle et les biomarqueurs métaboliques à jeun dans plusieurs essais1,3,9. La pertinence thérapeutique de l'agonisme du GCGR dans la stéatose hépatique non alcoolique/associée à un dysfonctionnement métabolique (NAFLD métabolique/MASH) — où la signalisation du glucagon favorise la clairance hépatique des lipides et réduit la stéatose — est un domaine de recherche clinique active, avec des essais de Phase 2 et de Phase 3 actuellement en cours12,18. La relation dose-réponse observée dans la plage de 3 à 16 mg4,9,10 suggère que les effets médiés par le GCGR pourraient être proportionnels à l'occupation des récepteurs, soutenant l'exploration en cours de schémas posologiques à doses plus élevées.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
97Études
50Humaines
1Animales

Le mazdutide démontre une efficacité robuste et répliquée dans deux grands domaines thérapeutiques : la prise en charge de l'obésité/surpoids et le diabète de type 2 (DT2).

Réduction du poids (Obésité/Surpoids) :
Dans un essai contrôlé randomisé de Phase 3 réalisé chez des adultes chinois, le mazdutide réduit le poids corporel de 11,00 % (4 mg) et 14,01 % (6 mg) par rapport à la valeur initiale à 48 semaines, contre environ +0,30 % avec le placebo (P<0,001)1. À la semaine 32, 73,9 % et 82,0 % des participants des groupes 4 mg et 6 mg, respectivement, ont atteint une réduction de poids ≥5 % versus 10,5 % avec le placebo1. À 48 semaines, une perte de poids ≥15 % a été obtenue par 35,7 % (4 mg) et 49,5 % (6 mg) des participants versus 2,0 % avec le placebo1. Les données de recherche de dose de Phase 2 confirment une relation dose-réponse nette, avec des réductions de 6,7 % (3 mg), 10,4 % (4,5 mg) et 11,3 % (6 mg) à 24 semaines versus +1,0 % avec le placebo4. À la dose investigationnelle de 9 mg, la réduction de poids atteint 12,78 % à 24 semaines versus +1,80 % avec le placebo10, et à 16 mg, une perte de poids d'environ 20 à 21 % semble réalisable à 20 semaines9.

Contrôle glycémique et poids dans le diabète de type 2 :
Le mazdutide réduit l'HbA1c de 1,57 % (4 mg) et 2,15 % (6 mg) versus 0,14 % avec le placebo à 24 semaines chez les patients atteints de DT2 (les deux P<0,0001)3, avec des réductions concomitantes du poids corporel de 5,61 % et 7,81 % respectivement3. Dans un essai de Phase 3 à contrôle actif versus dulaglutide 1,5 mg, le mazdutide démontre une supériorité sur la réduction de l'HbA1c (différences de −0,24 % et −0,30 % pour 4 mg et 6 mg respectivement) et la réduction du poids corporel (différences de −3,78 % et −5,76 %)2. Les données de Phase 2 confirment en outre que le mazdutide surpasse numériquement le dulaglutide sur les critères glycémiques et produit une perte de poids substantiellement plus importante5.

Marqueurs cardiométaboliques :
Le mazdutide améliore un large éventail de critères cardiométaboliques prédéfinis, notamment les lipides, la pression artérielle et la glycémie à jeun, dans plusieurs essais1,3. Une méta-analyse en réseau confirme que les doubles agonistes GLP-1/glucagon en tant que classe, y compris le mazdutide, produisent une perte de poids supérieure par rapport aux mono-agonistes du GLP-1, bien que des agents tels que la retatrutide et la tirzépatide aient obtenu un rang plus élevé dans le réseau pour la réduction absolue du poids6.

Indications émergentes :
L'efficacité dans la NAFLD métabolique/MASH12,18, l'ICFEp/ICFEmd15, l'hypertension artérielle17, l'obésité de l'adolescent11 et en tant que traitement adjuvant post-chirurgie bariatrique19 est en cours d'établissement par des essais de Phase 2 et de Phase 3 en cours.

§05Sécurité

Le profil de tolérance du mazdutide dans l'ensemble des essais réalisés est cohérent avec celui de la classe thérapeutique plus large des agonistes du récepteur GLP-1. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, notamment la diarrhée, les nausées, les vomissements et la diminution de l'appétit1,2,3,4,5. Ces événements sont principalement d'intensité légère à modérée et n'entraînent pas fréquemment l'arrêt du traitement1.

Dans l'essai de Phase 3 sur l'obésité de 48 semaines, les taux d'arrêt du traitement dus aux effets indésirables étaient notablement faibles : 1,5 % (4 mg), 0,5 % (6 mg) et 1,0 % (placebo)1, ce qui se compare favorablement aux autres thérapies à base d'incrétines. Dans l'essai de Phase 3 sur le diabète de 28 semaines versus dulaglutide, l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux était plus élevée avec les deux doses de mazdutide comparées au dulaglutide 1,5 mg, bien que le profil de tolérance global ait été décrit comme globalement satisfaisant2. Dans les études de Phase 2 sur le diabète, la diarrhée est survenue chez environ 36 % des patients traités par mazdutide, la diminution de l'appétit chez 29 %, les nausées chez 23 % et les vomissements chez 14 %5. À la dose plus élevée de 9 mg, des nausées ont été rapportées chez 50 %, une diarrhée chez 38,3 % et des vomissements chez 36,7 % des participants, bien que les événements soient restés principalement légers à modérés10.

Le risque d'hypoglycémie semble faible ; dans les essais de Phase 2 sur le diabète, l'hypoglycémie est survenue chez environ 10 % des patients traités par mazdutide versus 8 % avec le placebo, indiquant un risque hypoglycémique incrémentiel minimal5. Dans l'ensemble des données de méta-analyse pour les doubles agonistes GLP-1/glucagon, aucune augmentation significative des effets indésirables graves n'a été observée (OR = 1,03 ; P = 0,91)7. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été rapporté dans les essais réalisés3,4,5.

La tolérance chez les adolescents11, les patients en insuffisance cardiaque15, la MASH18 et les populations post-chirurgie bariatrique19 est actuellement en cours d'investigation dans des essais enregistrés dont les résultats sont attendus.

§06Histoire

Le mazdutide (code de développement IBI362) a été développé par Innovent Biologics (Suzhou) Co. Ltd., une société biopharmaceutique chinoise, dans le cadre d'un effort de recherche plus large visant à faire progresser les thérapies à base d'incrétines avec une efficacité métabolique améliorée via le polyagonisme réceptorial. Le composé appartient à la classe des doubles agonistes des récepteurs GLP-1/glucagon, une approche mécanistique qui a gagné en intérêt scientifique dans les années 2010 après des démonstrations précliniques que la co-stimulation des deux récepteurs pouvait produire des effets synergiques sur la perte de poids et l'homéostasie métabolique au-delà de ce que la monothérapie par GLP-1 pouvait atteindre4,5.

L'investigation clinique en phase précoce du mazdutide a débuté chez des adultes chinois, avec des essais de Phase 2 de démonstration de concept dans le diabète de type 2 établissant une efficacité glycémique et un profil de tolérance favorable pour des doses hebdomadaires allant de 3 mg à 6 mg5. Des essais de Phase 2 ultérieurs chez des adultes en surpoids et obèses sans diabète ont confirmé une perte de poids robuste dose-dépendante, la dose de 6 mg atteignant environ 11,3 % de réduction du poids corporel à 24 semaines4, fournissant la justification pharmacologique pour avancer vers la Phase 3. L'essai de Phase 3 sur l'obésité de 48 semaines, publié dans le New England Journal of Medicine en 2025, a confirmé une perte de poids de 11 à 14 % aux doses de 4 mg et 6 mg1, représentant une publication majeure pour le composé. Des essais de Phase 3 parallèles dans le diabète de type 2 ont été publiés dans Nature en 2025, confirmant la supériorité versus placebo3 et versus l'agoniste du GLP-1 établi qu'est le dulaglutide2. Des études d'expansion de dose explorant 9 mg10 et 16 mg9 ont été réalisées ou rapportées, et le mazdutide est maintenant en développement actif de Phase 3 pour de multiples indications supplémentaires, notamment la NAFLD métabolique12, la MASH18, l'ICFEp15, l'hypertension artérielle17, l'obésité de l'adolescent11 et en tant qu'adjuvant post-chirurgie bariatrique19.

§07Références