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Tesamorelin

Hormona del crecimiento

a.k.a. Egrifta

Análogo de GHRH

La tesamorelin es un análogo sintético de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), la señal natural.

§Dosificación de un vistazo

4 protocolos · según la investigación
Para qué sirveDosisFrecuenciaCómoDuración
Lipodistrofia asociada al VIH (indicación aprobada por la FDA)2 mg1×/díaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.26–52 sem
Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) asociada al VIH2 mg1×/díaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.12 meses
Función cognitiva en adultos mayores / Deterioro cognitivo leve1 mg1×/díaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.—
Adultos obesos con secreción reducida de hormona de crecimiento2 mg1×/díaSubcutáneoInyectado justo bajo la piel, en la capa de grasa.12 meses

Valores aproximados extraídos de la investigación — verifica antes de dosificar.

§01Resumen

La tesamorelin es un análogo sintético de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), la señal natural del organismo para estimular la producción de hormona de crecimiento. En lugar de introducir hormona de crecimiento de forma directa, actúa activando la glándula hipofisaria para liberar hormona de crecimiento en un patrón pulsátil más fisiológicamente normal, lo que a su vez eleva los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1).

El beneficio mejor establecido de la tesamorelin es una reducción significativa del tejido adiposo visceral, la grasa metabólicamente nociva que se acumula en la profundidad del abdomen. En personas que viven con VIH y desarrollan exceso de grasa abdominal como efecto adverso de la terapia antirretroviral, la tesamorelin reduce la grasa visceral aproximadamente un 15% en comparación con placebo1,5, al tiempo que mejora los niveles de triglicéridos1,4 y el cociente colesterol/HDL1,5. Estos beneficios requieren tratamiento continuo para mantenerse2,4. Más allá de la composición corporal, la tesamorelin reduce la grasa hepática en la enfermedad hepática grasa no alcohólica asociada al VIH7, e investigaciones tempranas sugieren que podría favorecer la función cognitiva en adultos mayores y en aquellos con deterioro cognitivo leve3. Está aprobada por la FDA para la lipodistrofia asociada al VIH y dispone de un perfil de seguridad bien caracterizado, con múltiples ensayos clínicos que no han hallado un empeoramiento clínicamente significativo del control glucémico a pesar de su estimulación del eje de la hormona de crecimiento1,2,5,8,16.

Este es el resumen para el público general. El mecanismo, la dosificación, la base de evidencia y la literatura publicada están en las secciones siguientes — cada afirmación enlaza con su fuente.

§02En profundidad

La tesamorelin (TH9507) es un análogo sintético de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) humana endógena, que consiste en la secuencia completa de 44 aminoácidos de GHRH(1-44) conjugada con un resto de ácido trans-3-hexenoico en el extremo N-terminal para conferir mayor estabilidad plasmática y resistencia a la degradación enzimática en comparación con la GHRH nativa.

La tesamorelin se une al receptor de GHRH (GHRHR) y lo activa; se trata de un receptor acoplado a proteína Gs expresado predominantemente en las células somatotropas de la hipófisis anterior. La activación del receptor estimula la adenilato ciclasa, aumenta el AMPc intracelular y desencadena tanto la síntesis como la secreción pulsátil de hormona de crecimiento (GH). A diferencia de la administración exógena continua de GH, la tesamorelin preserva el patrón pulsátil fisiológico de liberación de GH, que se considera responsable de su favorable perfil de seguridad metabólica, particularmente la ausencia de disregulación glucémica clínicamente significativa observada en múltiples ensayos a pesar de la elevación sustancial de IGF-11,2,5. La GH secretada en respuesta a la tesamorelin actúa sobre los tejidos periféricos, principalmente el hígado, para estimular la síntesis de IGF-1, con un aumento del IGF-1 del 81 al 117% por encima de los niveles basales ajustados por placebo en los estudios clínicos1,3.

A nivel tisular, la activación del eje GH/IGF-1 promueve la lipólisis preferentemente en el tejido adiposo visceral (TAV), que se caracteriza por una mayor densidad de receptores de GH y una mayor sensibilidad lipolítica que el tejido adiposo subcutáneo. Esta sensibilidad específica del depósito explica la reducción selectiva de la grasa visceral —sin pérdida significativa de grasa subcutánea— observada de forma consistente en los ensayos5,8,11. La reducción del TAV a su vez impulsa mejoras secundarias en los triglicéridos circulantes, el cociente colesterol/HDL y los niveles de adiponectina, así como reducciones en los biomarcadores fibrinolíticos e inflamatorios, incluido el antígeno tPA; estas asociaciones permanecen significativas tras controlar los cambios en IGF-1, lo que indica que están mediadas por la remodelación del tejido adiposo más que por la señalización directa de GH/IGF-16,9.

En el hígado, los efectos de la tesamorelin van más allá de la regulación lipídica indirecta. El análisis transcriptómico hepático de especímenes de biopsia de individuos infectados por VIH con EHGNA revela una regulación positiva de conjuntos de genes implicados en la fosforilación oxidativa y una regulación negativa de vías inflamatorias, de reparación tisular y de proliferación celular15. El FGF21 —una hepatocina elevada como respuesta compensatoria a la esteatosis hepática— disminuye en asociación con la reducción de la grasa hepática durante el tratamiento con tesamorelin, correlacionándose esta reducción con mejoras en la GGT y en el índice de fibrosis FIB418. En estudios de función mitocondrial, los aumentos de IGF-1 inducidos por la tesamorelin se correlacionan significativamente con mejoras en la cinética de recuperación de fosfocreatina medida por espectroscopía de resonancia magnética de ³¹P, lo que sugiere una mejora mediada por IGF-1 de la capacidad oxidativa mitocondrial del músculo esquelético19. En el sistema nervioso central, 20 semanas de tratamiento con tesamorelin aumentan los niveles de GABA en múltiples regiones cerebrales, incrementan el N-acetilaspartilglutamato (NAAG) en la corteza frontal dorsolateral y disminuyen el mio-inositol en la corteza cingulada posterior, con correlaciones entre los cambios de IGF-1 y los cambios de GABA (r=0,47), lo que es compatible con una vía mediada por IGF-1 para la modulación neuroquímica central13.

§04Evidencia y eficacia

Base de evidencia
146Estudios
89Humanos
1Animales

Lipodistrofia visceral asociada al VIH: La tesamorelin 2 mg/día reduce el tejido adiposo visceral aproximadamente un 15% en comparación con placebo a lo largo de 26 semanas en individuos infectados por VIH con acumulación de grasa abdominal, según lo demostrado en múltiples ensayos clínicos aleatorizados independientes y un análisis agrupado de fase 31,2,5. Con terapia continua, las reducciones se aproximan al 18% a las 52 semanas4,5. Los triglicéridos se reducen aproximadamente entre 37 y 50 mg/dL frente a placebo1,5,8, y el cociente colesterol total/HDL mejora significativamente1,5. Los resultados de imagen corporal valorados por el paciente y el médico también mejoran2,5. Los efectos son selectivos para la grasa visceral, sin afectar significativamente al tejido adiposo subcutáneo ni al IMC5,11. La masa corporal magra aumenta modestamente con el tratamiento11. Los beneficios metabólicos —incluidas las mejoras lipídicas— son directamente proporcionales al grado de reducción del TAV conseguida, y los pacientes que no logran una reducción significativa del TAV muestran un beneficio metabólico atenuado9.

Enfermedad hepática grasa no alcohólica asociada al VIH: La tesamorelin reduce la fracción de grasa hepática en 4,1 puntos porcentuales en términos absolutos (−37% relativo) en comparación con placebo a lo largo de 12 meses, con un 35% de los pacientes tratados logrando la normalización de la grasa hepática frente al 4% con placebo7. También se observó reducción de la grasa hepática en un estudio de menor tamaño a los 6 meses12. Se ha notificado una modulación favorable de las firmas transcriptómicas hepáticas —incluida la regulación positiva de vías de fosforilación oxidativa y la regulación negativa de conjuntos de genes inflamatorios y fibróticos— en especímenes de biopsia hepática15.

Poblaciones metabólicas no relacionadas con el VIH: En adultos obesos con secreción reducida de GH, la tesamorelin reduce el tejido adiposo visceral, los triglicéridos, la proteína C reactiva y el grosor íntima-media carotídeo en comparación con placebo durante 12 meses8. También se observaron beneficios lipídicos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 a la dosis de 2 mg16.

Función cognitiva: La tesamorelin podría mejorar las puntuaciones compuestas cognitivas globales y la función ejecutiva en adultos mayores sanos y adultos con deterioro cognitivo leve tras 20 semanas de tratamiento3. Se han notificado aumentos asociados en los niveles cerebrales de GABA y disminuciones del mio-inositol —un biomarcador elevado en la patología de Alzheimer—13.

Inmunomodulación e inflamación: La tesamorelin podría reducir los marcadores circulantes de activación inmunitaria y los marcadores fibrinolíticos inflamatorios en individuos infectados por VIH, con efectos que se correlacionan con el grado de reducción de la grasa visceral6,17.

Calificación de la evidencia: Sólida para la lipodistrofia asociada al VIH; Moderada para la EHGNA asociada al VIH; Preliminar para la función cognitiva y las indicaciones metabólicas no relacionadas con el VIH.

Justificación de la calificación: La calificación Sólida para la lipodistrofia asociada al VIH está respaldada por múltiples ensayos clínicos aleatorizados grandes e independientes que alcanzaron sus criterios de valoración primarios preespecificados1,2,4,5, un análisis agrupado de fase 35 y un metaanálisis11, con tamaños de efecto consistentes entre los ensayos —base para la aprobación de la FDA—. La calificación Moderada para la EHGNA asociada al VIH refleja un único ensayo clínico aleatorizado con potencia estadística adecuada que alcanzó su criterio de valoración primario7, respaldado por datos de biopsia mecanicista y transcriptómica15, pero que requiere replicación independiente y confirmación histológica de los resultados de fibrosis. La calificación Preliminar para la función cognitiva refleja un único ensayo clínico aleatorizado con potencia adecuada3 con datos neuroquímicos de apoyo13 sin replicación independiente. Los hallazgos metabólicos no relacionados con el VIH y los inmunomoduladores6,8,16,17 se califican de manera similar como Preliminares, cada uno respaldado por ensayos individuales sin replicación en cohortes independientes.

§05Seguridad

La tesamorelin ha sido evaluada en múltiples ensayos clínicos aleatorizados y controlados de gran envergadura y en un metaanálisis, estableciendo en conjunto un perfil de seguridad bien caracterizado.

Seguridad glucémica: En los ensayos de lipodistrofia asociada al VIH, no se observaron cambios clínicamente significativos en la glucosa en ayunas ni en la HbA1c a pesar de los aumentos sustanciales de IGF-1 (hasta 108 ng/mL por encima del placebo)1,2,5. Se observó un aumento transitorio temprano de la glucosa en ayunas a las 2 semanas en un estudio, pero se resolvió a los 6 meses12. En un ensayo dedicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la tesamorelin no alteró significativamente la respuesta a la insulina, la glucosa en ayunas ni la HbA1c durante 12 semanas, y ningún paciente interrumpió el tratamiento por pérdida de control de la diabetes16. En el ensayo de función cognitiva, se observó un aumento del 35% en la insulina en ayunas específicamente en adultos con deterioro cognitivo leve, aunque los niveles se mantuvieron dentro del rango normal3.

Eventos adversos frecuentes: El metaanálisis identificó artralgia, mialgia, parestesia y reacciones en el lugar de inyección (incluyendo eritema) como los eventos adversos notificados con mayor consistencia11. Las quejas en el lugar de inyección fueron más frecuentes en el grupo de tesamorelin del ensayo de EHGNA7. En los estudios cognitivos, el 68% de los participantes tratados con GHRH notificó eventos adversos en comparación con el 36% del grupo placebo, aunque los eventos fueron generalmente leves3.

Seguridad inmunológica: Los recuentos de linfocitos T CD4+ no se vieron afectados por el tratamiento con tesamorelin en poblaciones infectadas por VIH11, y la tesamorelin se asoció con reducciones, en lugar de aumentos, en los marcadores circulantes de inflamación y activación inmunitaria17.

Elevación de IGF-1: Los niveles de IGF-1 aumentan sustancialmente con el tratamiento con tesamorelin —entre un 81 y un 117% según la población del estudio1,3— y está justificada la monitorización de los niveles de IGF-1 durante el tratamiento.

Retinopatía diabética: Se registró un ensayo clínico aleatorizado dedicado para evaluar si la tesamorelin aumenta el riesgo de desarrollo o progresión de la retinopatía diabética en pacientes infectados por VIH con diabetes mellitus tipo 2 concomitante, lo que refleja el escrutinio regulatorio apropiado de este riesgo teórico20.

Durabilidad de los efectos: Los beneficios dependen del tratamiento; la grasa visceral se reacumula rápidamente tras la interrupción2,4, lo que constituye una consideración clínicamente importante para la planificación del tratamiento a largo plazo más que una preocupación de seguridad en sentido estricto.

§06Historia

La tesamorelin surgió de la investigación sobre el potencial terapéutico de los análogos sintéticos de GHRH como alternativa a la terapia de reemplazo directo de GH. El compuesto fue desarrollado por Theratechnologies, una empresa biofarmacéutica canadiense, con la innovación clave de conjugar la secuencia completa de 44 aminoácidos de GHRH con un resto de ácido trans-3-hexenoico, lo que mejora sustancialmente la estabilidad del péptido en comparación con la GHRH nativa.

El desarrollo clínico estuvo impulsado por la importante necesidad médica no satisfecha en pacientes infectados por VIH que recibían terapia antirretroviral combinada, quienes frecuentemente desarrollan lipodistrofia asociada al VIH, un síndrome desfigurante y metabólicamente nocivo caracterizado por acumulación excesiva de grasa visceral, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. El primer ensayo clínico aleatorizado pivotal de fase 3, publicado en el New England Journal of Medicine en 2007, demostró una reducción robusta de la grasa visceral y mejoras lipídicas con un perfil de seguridad aceptable1. A continuación se publicaron un segundo ensayo clínico aleatorizado de gran escala y datos de extensión a largo plazo2,4, y el análisis agrupado de ambos ensayos de fase 3 consolidó aún más la base de evidencia de eficacia y seguridad5.

En noviembre de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la tesamorelin (nombre comercial EGRIFTA) para la reducción del exceso de grasa abdominal en adultos infectados por VIH con lipodistrofia, convirtiéndose en el primer y, en el momento de su aprobación, único tratamiento farmacológico aprobado para esta indicación1. Investigaciones posteriores ampliaron la base de evidencia a la EHGNA asociada al VIH7,12,15, el envejecimiento cognitivo3,13, poblaciones metabólicas no relacionadas con el VIH8,16 y la inmunomodulación17, lo que refleja un reconocimiento creciente de las amplias consecuencias metabólicas de la disfunción del eje de la GH. El compuesto sigue siendo un área activa de investigación clínica y traslacional.

§07Referencias